Mucomyst per l'epatite C

Gli effetti della N-acetilcisteina sullo stress ossidativo nell'epatite cronica C

Obbiettivo:

Ci sono prove che suggeriscono che lo stress ossidativo gioca un ruolo nel meccanismo patologico della progressione della malattia nell'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV). Questo studio metterà alla prova l'ipotesi che la N-acetilcisteina somministrata per un mese riduca lo stress ossidativo e quindi rallenti la progressione della malattia.

Sfondo:

L'epatite cronica C è l'infezione ematica più comune negli Stati Uniti. Una media di 230.000 nuove infezioni si sono verificate ogni anno durante gli anni '80, sebbene dal 1989 il numero annuo di nuove infezioni sia diminuito di oltre l'80% a 36.000 nel 1996.1,2,3 Un sondaggio del CDC nel 2003 ha mostrato che i nuovi casi annuali erano scesi a 30.000.4 Il Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), condotto nel periodo 1988-1994, ha indicato che circa 3,9 milioni (1,8%) di americani sono stati infettati dall'HCV. Nella popolazione generale, i tassi di prevalenza più elevati di infezione da HCV si riscontrano tra le persone di età compresa tra 30 e 49 anni e tra i maschi. A differenza del modello razziale/etnico della malattia acuta, gli afroamericani hanno una prevalenza sostanzialmente più alta di infezione da HCV rispetto ai bianchi.5 Studi basati sulla popolazione indicano che il 40% delle malattie epatiche croniche è correlato all'HCV, con conseguenti decessi stimati di 8.000-10.000 ogni anno. Secondo il CDC, i costi medici e di perdita di lavoro stimati della malattia epatica acuta e cronica correlata all'HCV sono superiori a 600 milioni di dollari all'anno e la malattia epatica allo stadio terminale associata all'HCV è l'indicazione più frequente per il trapianto di fegato tra gli adulti.1

Dopo un'infezione acuta, nella maggior parte delle persone (75%-85%) si sviluppa un'infezione cronica da HCV. 6 Il decorso dell'HCV cronico è insidioso, progredisce a un ritmo lento senza sintomi o segni fisici nella maggior parte dei pazienti durante i primi due o più decenni. La cirrosi si sviluppa nel 10%-20% delle persone con HCV cronico in un periodo di 20-30 anni e il cancro epatocellulare nell'1%-5%.7

L'HCV si replica negli epatociti, ma non è direttamente epatotossico. I linfociti riconoscono le cellule infette e avviano una risposta immunitaria. Il danno al parenchima epatico è mediato da citochine infiammatorie, sebbene il meccanismo di progressione della malattia non sia chiaramente compreso. Giain et al. e Pratico et al. hanno dimostrato che lo stress ossidativo può essere un fattore di progressione verso la fibrosi e la cirrosi.8,9 Si ritiene che lo stress ossidativo si verifichi attraverso vari meccanismi tra cui la riduzione del NAD a NADH che provoca un cambiamento redox e l'inibizione dell'attività della xantina deidrogenasi con conseguente spostamento dell'ossidazione delle purine alla xantina ossidasi, promuovendo così la generazione di specie di radicali liberi dell'ossigeno. Una deplezione di glutatione (GSH) è stata riscontrata anche nella malattia epatica cronica che compromette la difesa contro lo stress ossidativo.10 Diversi altri studi hanno tentato di valutare lo stress ossidativo associato all'HCV, ma fino a poco tempo fa non erano stati determinati marcatori accurati per la valutazione dello stress ossidativo. Gli studi che tentano di trattare l'HCV cronico con la combinazione di interferone e antiossidante sono stati inconcludenti a causa dell'incapacità di misurare adeguatamente lo stress ossidativo.11, 12

Guha et al. discutere che per molto tempo la valutazione della perossidazione lipidica in vivo è stata limitata alle misurazioni tissutali dei livelli di alcani, malondialdeide o idrossinonenale, che hanno tutte gravi limitazioni nella valutazione accurata dello stress ossidativo. Roberts e colleghi hanno scoperto una serie di nuove prostaglandine, ora denominate F2-isoprostani, che ora sono considerate il gold standard per la valutazione del danno ossidativo in vivo. Queste prostaglandine si formano inizialmente in situ per ossidazione dell'acido arachidonico contenente fosfolipidi e poi rilasciate dall'azione della fosfolipasi. Questi possono essere misurati in campioni di plasma o urina mediante spettrometria di massa gascromatografica o ELISA.13-16 Recentemente, il gruppo del Dr. Vallyathan nel West Virginia ha dimostrato che lo stato antiossidante totale, la glutatione perossidasi e i livelli di isoprostano erano aumentati nei saldatori dei cantieri navali coerentemente con lo stress ossidativo secondario alle loro esposizioni professionali.17

N-acetilcisteina (NAC) è un precursore del GSH ridotto. È una forma acetilata dell'amminoacido L-cisteina ed è un'ottima fonte di gruppi sulfidrilici. Viene convertito nell'organismo in metaboliti in grado di stimolare la sintesi di GSH, promuovere la disintossicazione e agire direttamente come scavenger di radicali liberi. È stato utilizzato clinicamente per più di 30 anni principalmente come monolitico. Ora è comunemente usato per il pretrattamento per prevenire il danno renale secondario alla tintura per via endovenosa nei pazienti con insufficienza renale. È anche un pilastro del trattamento nei casi di sovradosaggio da paracetamolo sin dagli anni '80. In questo periodo di tempo, NAC ha dimostrato di essere sicuro senza alcuna significativa tossicità o effetti collaterali.18 Altri studi hanno dimostrato che la NAC può prevenire l'apoptosi e promuovere la sopravvivenza cellulare. Riduce la disfunzione endoteliale, l'infiammazione, la fibrosi, l'erosione della cartilagine e il prolungamento del trapianto.19 È stato anche utile nel migliorare il danno epatico correlato all'ischemia-riperfusione, il danno epatico correlato alla cocaina e al metanolo.20-23

Considerando le informazioni di cui sopra, sarebbe utile valutare lo stress ossidativo di base nei pazienti con epatite C e notare i cambiamenti, se presenti, dopo il trattamento con NAC per 6 mesi. Finora non sono stati condotti studi prospettici che abbiano valutato lo stress ossidativo al basale nei pazienti con epatite C durante e senza trattamenti con interferone con valutazione degli isoprostani F2 e follow-up sui marcatori di laboratorio dopo il trattamento con NAC.

Progetto di ricerca:

Dieci pazienti con HCV comprovato da PCR, non in trattamento, saranno reclutati dalla popolazione di pazienti della clinica VA GI. I dati di base saranno raccolti dai grafici e da un questionario. Sangue per i test di funzionalità epatica al basale inclusi ferritina sierica, isoprostano sierico, aconitasi sierica, glutatione plasmatico (GSH), glutatione perossidasi (GPx) e stato antiossidante totale (TAS), sarà ottenuto in tutti i pazienti. Questi test verranno ripetuti in ciascun paziente dopo 15 giorni e 1 mese di NAC a 1000 mg per via orale due volte al giorno. I test verranno nuovamente ripetuti 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. L'mRNA dell'epatite c sarà misurato al basale ea 30 giorni. Il protocollo di ricerca sarà spiegato al paziente e il consenso informato sarà ottenuto prima dell'arruolamento. Per le spese di viaggio e il tempo dei volontari, verranno dati $ 25 all'inizio e alla fine dello studio per la partecipazione.

I criteri di inclusione saranno i seguenti: I volontari saranno divisi in 2 gruppi: pazienti sani e pazienti con HCV non in terapia con interferone. I criteri di esclusione saranno i seguenti: cirrosi epatica significativamente scompensata di classe C di Child, pazienti con evidenza di massa epatica o cancro epatocellulare. Saranno esclusi anche i pazienti in gravidanza o che assumono antiossidanti come la vitamina E o la vitamina C. Saranno esclusi anche i pazienti con allergia nota alla N-acetilcisteina

Calcolo della dimensione del campione:

Dal momento che ogni paziente sarà il suo controllo (riducendo il potenziale confondimento di età,

fumo, medicina, stile di vita ecc.) supponendo una varianza del 5% nel sistema di analisi dei biomarcatori, 15 pazienti daranno il 90% di potenza per vedere il 10% o più di differenza nel livello aggregato dei biomarcatori ossidanti.

Analisi statistiche:

Per ogni paziente verranno raccolti i dati demografici (età, sesso) e clinici (sintomi, classificazione del bambino) al basale. Questi dati saranno confrontati tra i tre gruppi utilizzando il test t di Student per le variabili continue e il test Chi-quadro o il test esatto di Fisher per le variabili non parametriche. I valori di laboratorio misurati nei tre gruppi, per il basale e post N-acetilcisteina, saranno confrontati utilizzando il paired t-test.