Mucomyst pro hepatitidu C

Účinky N-acetylcysteinu na oxidační stres u chronické hepatitidy C

Objektivní:

Existují důkazy, že oxidační stres hraje roli v patologickém mechanismu progrese onemocnění u chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Tato studie bude testovat hypotézu, že N-acetylcystein podávaný po dobu jednoho měsíce sníží oxidační stres a tím zpomalí progresi onemocnění.

Pozadí:

Chronická hepatitida C je nejběžnější krví přenosnou infekcí ve Spojených státech. Během 80. let se každý rok vyskytlo v průměru 230 000 nových infekcí, ačkoli od roku 1989 se roční počet nových infekcí snížil o více než 80 % na 36 000 do roku 1996.1,2,3 Průzkum CDC v roce 2003 ukázal, že roční počet nových případů klesl na 30 000,4 Třetí národní průzkum zdraví a výživy (NHANES III), provedený v letech 1988-1994, ukázal, že odhadem 3,9 milionu (1,8 %) Američanů bylo infikováno HCV. V obecné populaci je nejvyšší prevalence HCV infekce zjištěna u osob ve věku 30-49 let au mužů. Na rozdíl od rasových/etnických vzorců akutních onemocnění mají Afroameričané podstatně vyšší prevalenci infekce HCV než běloši.5 Populační studie ukazují, že 40 % chronických jaterních onemocnění souvisí s HCV, což má za následek odhadované úmrtí 8 000–10 000 ročně. Podle CDC jsou odhadované náklady na léčbu akutních a chronických jaterních onemocnění souvisejících s HCV vyšší než 600 milionů USD ročně a konečné stadium jaterního onemocnění spojeného s HCV je nejčastější indikací k transplantaci jater u dospělých.1

Po akutní infekci se u většiny osob rozvine chronická HCV infekce (75%-85%). 6 Průběh chronické HCV je zákeřný, postupuje pomalu bez symptomů nebo fyzických známek u většiny pacientů během prvních dvou nebo více desetiletí. Cirhóza se vyvine u 10–20 % osob s chronickou HCV po dobu 20–30 let a hepatocelulární rakovina u 1–5 %.7

HCV se replikuje v hepatocytech, ale není přímo hepatotoxický. Lymfocyty rozpoznávají infikované buňky a iniciují imunitní odpověď. Poškození jaterního parenchymu je zprostředkováno zánětlivými cytokiny, ačkoli mechanismus progrese onemocnění není jasně objasněn. Jain a kol. a Pratico a kol. prokázali, že oxidační stres může být faktorem progrese k fibróze a cirhóze.8,9 Předpokládá se, že oxidační stres nastává prostřednictvím různých mechanismů, včetně redukce NAD na NADH, která způsobuje redoxní změnu a inhibici aktivity xanthindehydrogenázy, což vede k posunu oxidace purinů na xanthinoxidázu, čímž se podporuje tvorba druhů volných kyslíku. Deplece glutathionu (GSH) byla také nalezena u chronického onemocnění jater, které zhoršuje obranu proti oxidativnímu stresu.10 Několik dalších studií se pokusilo vyhodnotit oxidační stres spojený s HCV, ale až donedávna nebyly stanoveny přesné markery pro hodnocení oxidačního stresu. Studie pokoušející se léčit chronickou HCV kombinací interferonu a antioxidantů byly neprůkazné kvůli neschopnosti vhodně měřit oxidační stres.11, 12

Guha a kol. diskutují, že po dlouhou dobu bylo hodnocení peroxidace lipidů in vivo omezeno na tkáňová měření hladin alkanů, malondialdehydu nebo hydroxynonenalu, z nichž všechny mají vážné omezení v přesném hodnocení oxidačního stresu. Roberts a spolupracovníci objevili řadu nových prostaglandinů, nyní nazývaných F2-isoprostany, které jsou nyní považovány za zlatý standard pro hodnocení oxidačního poškození in vivo. Tyto prostaglandiny se tvoří zpočátku in situ oxidací fosfolipidů obsahujících kyselinu arachidonovou a poté se uvolňují působením fosfolipázy. Ty lze měřit ve vzorcích plazmy nebo moči pomocí hmotnostní spektrometrie s plynovou chromatografií nebo ELISA.13-16 Nedávno skupina Dr. Vallyathana v Západní Virginii prokázala, že celkový antioxidační stav, hladiny glutathionperoxidázy a izoprostanu byly zvýšeny u svářečů v loděnicích v souladu s oxidačním stresem sekundárním k jejich pracovním expozicím.17

N-acetylcystein (NAC) je prekurzorem redukovaného GSH. Je to acetylovaná forma aminokyseliny L-cystein a je vynikajícím zdrojem sulfhydrylových skupin. V těle se přeměňuje na metabolity schopné stimulovat syntézu GSH, podporovat detoxikaci a působit přímo jako lapače volných radikálů. Klinicky se používá již více než 30 let především jako monolitický. Nyní se běžně používá pro předléčení k prevenci sekundárního poškození ledvin po intravenózním podání barviva u pacientů s renální insuficiencí. Od 80. let 20. století je také základem léčby v případech předávkování acetaminofenem. V tomto časovém období se ukázalo, že NAC je bezpečný bez jakékoli významné toxicity nebo vedlejších účinků.18 Jiné studie ukázaly, že NAC může zabránit apoptóze a podporovat přežití buněk. Snižuje endoteliální dysfunkci, zánět, fibrózu, erozi chrupavky a prodloužení transplantace.19 Byl také užitečný při zlepšování poškození jater souvisejícího s ischemií a reperfuzí, poškození jater souvisejícího s kokainem a metanolem.20-23

S ohledem na výše uvedené informace by stálo za to zhodnotit výchozí oxidační stres u pacientů s hepatitidou C a zaznamenat případné změny po léčbě NAC po dobu 6 měsíců. Dosud nebyly provedeny žádné prospektivní studie, které by hodnotily výchozí oxidační stres u pacientů s Hep C při léčbě interferonem a bez něj s hodnocením F2-isoprostanů a sledovaly laboratorní markery po léčbě NAC.

Design výzkumu:

Z populace pacientů na klinice VA GI bude vybráno deset pacientů s HCV prokázanou pomocí PCR, nikoli na léčbě. Podkladová data budou sbírána z grafů a pomocí dotazníku. Všem pacientům bude odebrána krev pro základní jaterní testy včetně sérového feritinu, sérového isoprostanu, sérové ​​akonitázy, plazmatického glutathionu (GSH), glutathionperoxidázy (GPx) a celkového antioxidačního stavu (TAS). Tyto testy budou opakovány u každého pacienta po 15 dnech a 1 měsíci NAC v dávce 1000 mg perorálně dvakrát denně. Testy se budou znovu opakovat 30 dní po ukončení studijní medikace. Hep c mRNA bude měřena na začátku a po 30 dnech. Pacientovi bude vysvětlen protokol výzkumu a před zařazením bude získán informovaný souhlas. Za cestovní náklady a čas dobrovolníků bude na začátku a na konci studie poskytnuto 25 USD za účast.

Kritéria pro zařazení budou následující: Dobrovolníci budou rozděleni do 2 skupin: zdraví pacienti a pacienti s HCV neužívající interferon. Kritéria pro vyloučení budou následující: významně dekompenzovaná jaterní cirhóza Child's Class C, pacienti s prokázanou jaterní hmotou nebo hepatocelulárním karcinomem. Pacientky, které jsou těhotné nebo užívají antioxidanty, jako je vitamín E nebo vitamín C, budou také vyloučeny. Rovněž budou vyloučeni pacienti se známou alergií na N-acetylcystein

Výpočet velikosti vzorku:

Vzhledem k tomu, že každý pacient bude mít svou vlastní kontrolu (snížení možného zaměňování věku,

kouření, medicína, životní styl atd.) za předpokladu rozptylu 5 % v testovacím systému biomarkerů poskytne 15 pacientů 90% schopnost vidět 10% nebo více rozdílu v souhrnné hladině oxidačních biomarkerů.

Statistické analýzy:

Pro každého pacienta budou shromážděny výchozí demografické údaje (věk, pohlaví) a klinické údaje (symptomy, klasifikace dítěte). Tato data budou porovnána mezi třemi skupinami pomocí Studentova t-testu pro spojité proměnné a buď Chí-kvadrát nebo Fisherovým exaktním testem pro neparametrické proměnné. Naměřené laboratorní hodnoty ve třech skupinách, pro výchozí a post N-acetylcystein, budou porovnány pomocí párového t-testu.