Mucomyst for hepatitt C

Effektene av N-acetylcystein på oksidativt stress ved kronisk hepatitt C

Objektiv:

Det er bevis som tyder på at oksidativt stress spiller en rolle i den patologiske mekanismen for sykdomsprogresjon ved kronisk hepatitt C-virusinfeksjon (HCV). Denne studien vil teste hypotesen om at N-acetylcystein gitt over en måned vil redusere oksidativt stress og dermed bremse sykdomsprogresjonen.

Bakgrunn:

Kronisk hepatitt C er den vanligste blodbårne infeksjonen i USA. Et gjennomsnitt på 230 000 nye infeksjoner skjedde hvert år i løpet av 1980-tallet, selv om det årlige antallet nye infeksjoner siden 1989 har gått ned med mer enn 80 % til 36 000 innen 1996.1,2,3 En CDC-undersøkelse i 2003 viste at årlige nye tilfeller hadde gått ned til 30 000,4 Den tredje nasjonale helse- og ernæringsundersøkelsen (NHANES III), utført i løpet av 1988-1994, indikerte at anslagsvis 3,9 millioner (1,8%) amerikanere har blitt infisert med HCV. I den generelle befolkningen er den høyeste prevalensraten av HCV-infeksjon funnet blant personer i alderen 30-49 år og blant menn. I motsetning til det rasemessige/etniske mønsteret av akutt sykdom, har afroamerikanere en betydelig høyere forekomst av HCV-infeksjon enn hvite.5 Populasjonsbaserte studier indikerer at 40 % av kronisk leversykdom er HCV-relatert, noe som resulterer i estimerte dødsfall på 8 000-10 000 hvert år. I følge CDC er estimerte medisinske kostnader og arbeidstapskostnader for HCV-relatert akutt og kronisk leversykdom større enn $600 millioner årlig, og HCV-assosiert sluttstadium leversykdom er den hyppigste indikasjonen for levertransplantasjon blant voksne.1

Etter en akutt infeksjon utvikles kronisk HCV-infeksjon hos de fleste (75 %-85 %). 6 Forløpet av kronisk HCV er snikende, og utvikler seg sakte uten symptomer eller fysiske tegn hos de fleste pasienter i løpet av de første to eller flere tiårene. Skrumplever utvikler seg hos 10–20 % av personer med kronisk HCV over en periode på 20–30 år, og hepatocellulær kreft hos 1–5 %7.

HCV replikerer i hepatocyttene, men det er ikke direkte hepatotoksisk. Lymfocytter gjenkjenner infiserte celler og setter i gang en immunrespons. Skader på leverparenkymet er mediert av inflammatoriske cytokiner, selv om mekanismen for sykdomsprogresjon ikke er klart forstått. Jain et al. og Pratico et al. har vist at oksidativt stress kan være en faktor i progresjon til fibrose og cirrhose.8,9 Det antas at oksidativt stress oppstår via forskjellige mekanismer, inkludert reduksjon av NAD til NADH som forårsaker en redoksendring og hemming av xanthine-dehydrogenaseaktivitet som resulterer i en forskyvning av purinoksidasjon til xanthinoksidase, og fremmer derved dannelsen av oksygenfrie radikaler. En utarming av glutation (GSH) er også funnet ved kronisk leversykdom som svekker forsvaret mot oksidativt stress.10 Flere andre studier har forsøkt å evaluere for oksidativt stress assosiert med HCV, men inntil nylig var nøyaktige markører for evaluering av oksidativt stress ikke blitt bestemt. Studier som forsøker å behandle kronisk HCV med kombinasjon av interferon og antioksidanter har vært usikre på grunn av manglende evne til å måle oksidativt stress på riktig måte.11, 12

Guha et al. diskutere at vurdering av lipidperoksidasjon in vivo i lang tid var begrenset til vevsmålinger av alkaner, malondialdehyd eller hydroksynonenalnivåer, som alle har alvorlige begrensninger i nøyaktig vurdering av oksidativt stress. Roberts og medarbeidere oppdaget en serie nye prostaglandiner, nå kalt F2-isoprostanes, som nå regnes som gullstandarden for vurdering av oksidativ skade in vivo. Disse prostaglandinene dannes først in situ ved oksidasjon av arakidonsyre som inneholder fosfolipider, og frigjøres deretter ved virkningen av fosfolipase. Disse kan måles i plasma- eller urinprøver ved bruk av gasskromatografi massespektrometri eller ELISA.13-16 Nylig demonstrerte Dr. Vallyathans gruppe i West Virginia at total antioksidantstatus, glutationperoksidase og isoprostannivåer ble økt hos verftssveisere i samsvar med oksidativt stress sekundært til deres yrkeseksponering.17

N-acetylcystein (NAC) er en forløper for redusert GSH. Det er en acetylert form av aminosyren L-cystein, og er en utmerket kilde til sulfhydrylgrupper. Det omdannes i kroppen til metabolitter som er i stand til å stimulere GSH-syntese, fremme avgiftning og fungere direkte som frie radikaler. Den har blitt brukt klinisk i mer enn 30 år, primært som en monolitikk. Det er nå ofte brukt til forbehandling for å forhindre nyreskade sekundært til intravenøst ​​fargestoff hos pasienter med nyreinsuffisiens. Det er også en bærebjelke i behandlingen i tilfeller av acetaminophen overdose siden 1980-tallet. I denne tidsperioden har NAC vist seg å være trygg uten noen betydelig toksisitet eller bivirkninger.18 Andre studier har vist at NAC kan forhindre apoptose og fremme celleoverlevelse. Det reduserer endoteldysfunksjon, betennelse, fibrose, bruskerosjon og transplantasjonsforlengelse.19 Det har også vært nyttig for å forbedre iskemi-reperfusjonsrelatert leverskade, kokain- og metanolrelatert leverskade.20-23

Tatt i betraktning informasjonen ovenfor, vil det være verdt å evaluere baseline oksidativt stress hos pasienter med hepatitt C og notere eventuelle endringer etter NAC-behandling i 6 måneder. Det har ikke vært noen prospektive studier så langt som har evaluert baseline oksidativt stress hos Hep C-pasienter på og utenfor interferonbehandlinger med evaluering av F2-isoprostaner og fulgt opp på laboratoriemarkører etter behandling med NAC.

Forskningsdesign:

Ti pasienter med HCV påvist ved PCR, ikke på behandling, vil bli rekruttert fra VA GI-klinikkens pasientpopulasjon. Bakgrunnsdata vil bli samlet inn fra diagrammene og ved hjelp av et spørreskjema. Blod for baseline leverfunksjonstester inkludert serumferritin, serumisoprostan, serumakonitase, plasmaglutation (GSH), glutationperoksidase (GPx) og total antioksidantstatus (TAS), vil bli tatt hos alle pasienter. Disse testene vil bli gjentatt hos hver pasient etter 15 dager og 1 måned med NAC med 1000 mg gjennom munnen to ganger daglig. Tester gjentas igjen 30 dager etter avsluttet studiemedisin. Hep c mRNA vil bli målt ved baseline og ved 30 dager. Forskningsprotokollen vil bli forklart til pasienten og informert samtykke vil bli innhentet før innmelding. For de frivillige reiseutgifter og tid, vil $25 bli gitt ved begynnelsen og slutten av studien for deltakelse.

Inklusjonskriterier vil være som følger: Frivillige vil bli delt inn i 2 grupper: friske pasienter og HCV-pasienter som ikke bruker interferon. Eksklusjonskriterier vil være som følger: signifikant dekompensert levercirrhose av Child's Class C, pasienter med tegn på levermasse eller hepatocellulær kreft. Pasienter som er gravide eller på antioksidanter som vitamin E eller vitamin C vil også bli ekskludert. Også pasienter med kjent allergi mot N-acetylcystein vil bli ekskludert

Beregning av prøvestørrelse:

Siden hver pasient vil være sin egen kontroll (reduserer den potensielle forvirringen av alder,

røyking, medisin, livsstil osv.) forutsatt en variasjon på 5 % i analysesystemet til biomarkørene, vil 15 pasienter gi 90 % kraft til å se 10 % eller mer forskjell i aggregert nivå av oksidantbiomarkørene.

Statistiske analyser:

Baseline demografiske (alder, kjønn) og kliniske data (symptomer, barns klassifisering) vil bli samlet inn for hver pasient. Disse dataene vil bli sammenlignet mellom de tre gruppene ved å bruke Students t-test for kontinuerlige variabler og enten Chi-square eller Fishers eksakte tester for ikke-parametriske variabler. De målte laboratorieverdiene i de tre gruppene, for baseline og post N-acetylcystein, vil bli sammenlignet ved å bruke den parede t-testen.