Mucomyst für Hepatitis C

Die Auswirkungen von N-Acetylcystein auf oxidativen Stress bei chronischer Hepatitis C

Zielsetzung:

Es gibt Hinweise darauf, dass oxidativer Stress eine Rolle im pathologischen Mechanismus der Krankheitsprogression bei chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) spielt. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass N-Acetylcystein, das über einen Monat verabreicht wird, oxidativen Stress verringert und somit das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.

Hintergrund:

Chronische Hepatitis C ist die häufigste durch Blut übertragene Infektion in den Vereinigten Staaten. In den 1980er Jahren traten jedes Jahr durchschnittlich 230.000 Neuinfektionen auf, obwohl die jährliche Zahl der Neuinfektionen seit 1989 um mehr als 80 % auf 36.000 bis 1996 zurückgegangen ist.1,2,3 Eine CDC-Umfrage aus dem Jahr 2003 zeigte, dass die jährlichen Neuerkrankungen auf 30.000 zurückgegangen waren.4 Die Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), die zwischen 1988 und 1994 durchgeführt wurde, zeigte, dass schätzungsweise 3,9 Millionen (1,8 %) Amerikaner mit HCV infiziert waren. In der Allgemeinbevölkerung finden sich die höchsten Prävalenzraten einer HCV-Infektion bei Personen im Alter von 30–49 Jahren und bei Männern. Im Gegensatz zum rassischen/ethnischen Muster akuter Erkrankungen haben Afroamerikaner eine wesentlich höhere Prävalenz von HCV-Infektionen als Weiße.5 Bevölkerungsbezogene Studien weisen darauf hin, dass 40 % der chronischen Lebererkrankungen mit HCV zusammenhängen, was zu geschätzten Todesfällen von 8.000 bis 10.000 pro Jahr führt. Laut CDC belaufen sich die geschätzten Kosten für Behandlung und Arbeitsausfall bei HCV-bedingten akuten und chronischen Lebererkrankungen auf jährlich mehr als 600 Millionen US-Dollar, und HCV-assoziierte Lebererkrankungen im Endstadium sind die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation bei Erwachsenen.1

Nach einer akuten Infektion entwickelt sich bei den meisten Personen (75 % - 85 %) eine chronische HCV-Infektion. 6 Der Verlauf der chronischen HCV ist schleichend und schreitet bei den meisten Patienten während der ersten zwei oder mehr Jahrzehnte langsam ohne Symptome oder körperliche Anzeichen fort. Zirrhose entwickelt sich bei 10–20 % der Personen mit chronischem HCV über einen Zeitraum von 20–30 Jahren und hepatozellulärer Krebs bei 1–5 %.7

HCV repliziert sich in den Hepatozyten, ist aber nicht direkt hepatotoxisch. Lymphozyten erkennen infizierte Zellen und lösen eine Immunantwort aus. Die Schädigung des Leberparenchyms wird durch entzündliche Zytokine vermittelt, obwohl der Mechanismus der Krankheitsprogression nicht eindeutig verstanden ist. Jainet al. und Pratico et al. haben gezeigt, dass oxidativer Stress ein Faktor beim Fortschreiten zu Fibrose und Zirrhose sein kann.8,9 Es wird angenommen, dass oxidativer Stress über verschiedene Mechanismen auftritt, einschließlich der Reduktion von NAD zu NADH, die eine Redoxänderung und Hemmung der Xanthindehydrogenaseaktivität verursacht, was zu einer Verschiebung der Purinoxidation zu Xanthinoxidase führt, wodurch die Bildung von sauerstofffreien Radikalen gefördert wird. Ein Mangel an Glutathion (GSH) wurde auch bei chronischen Lebererkrankungen festgestellt, die die Abwehr gegen oxidativen Stress beeinträchtigen.10 Mehrere andere Studien haben versucht, den mit HCV verbundenen oxidativen Stress zu bewerten, aber bis vor kurzem waren keine genauen Marker für die Bewertung von oxidativem Stress bestimmt worden. Studien, die versuchten, chronisches HCV mit einer Kombination aus Interferon und Antioxidantien zu behandeln, waren nicht schlüssig, da oxidativer Stress nicht angemessen gemessen werden konnte.11, 12

Guhaet al. diskutieren, dass die Bewertung der Lipidperoxidation in vivo lange Zeit auf Gewebemessungen von Alkan-, Malondialdehyd- oder Hydroxynonenalspiegeln beschränkt war, die alle ernsthafte Einschränkungen bei der genauen Bewertung von oxidativem Stress aufweisen. Roberts und Mitarbeiter entdeckten eine Reihe neuartiger Prostaglandine, die jetzt als F2-Isoprostane bezeichnet werden und heute als Goldstandard für die Bewertung oxidativer Schäden in vivo gelten. Diese Prostaglandine werden zunächst in situ durch Oxidation von Phospholipiden, die Arachidonsäure enthalten, gebildet und dann durch die Wirkung von Phospholipase freigesetzt. Diese können in Plasma- oder Urinproben mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie oder ELISA gemessen werden.13-16 Kürzlich zeigte die Gruppe von Dr. Vallyathan in West Virginia, dass der gesamte Antioxidantienstatus, die Glutathionperoxidase- und Isoprostanspiegel bei Werftschweißern erhöht waren, was mit oxidativem Stress infolge ihrer beruflichen Exposition einhergeht.17

N-Acetylcystein (NAC) ist ein Vorläufer von reduziertem GSH. Es ist eine acetylierte Form der Aminosäure L-Cystein und eine ausgezeichnete Quelle für Sulfhydrylgruppen. Es wird im Körper in Metaboliten umgewandelt, die in der Lage sind, die GSH-Synthese zu stimulieren, die Entgiftung zu fördern und direkt als Radikalfänger zu wirken. Es wird seit mehr als 30 Jahren hauptsächlich als monolithisches Implantat klinisch verwendet. Es wird heute häufig zur Vorbehandlung verwendet, um Nierenschäden infolge intravenöser Farbstoffe bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu verhindern. Es ist seit den 1980er Jahren auch eine Hauptstütze der Behandlung bei Paracetamol-Überdosierung. In diesem Zeitraum hat sich NAC als sicher ohne signifikante Toxizität oder Nebenwirkungen erwiesen.18 Andere Studien haben gezeigt, dass NAC die Apoptose verhindern und das Überleben der Zellen fördern kann. Es reduziert Endotheldysfunktion, Entzündung, Fibrose, Knorpelerosion und Transplantatverlängerung.19 Es war auch nützlich bei der Verbesserung von Leberschäden im Zusammenhang mit Ischämie-Reperfusion, Leberschäden im Zusammenhang mit Kokain und Methanol.20-23

In Anbetracht der obigen Informationen wäre es sinnvoll, den Ausgangswert des oxidativen Stresses bei Patienten mit Hepatitis C zu bewerten und etwaige Veränderungen nach einer 6-monatigen NAC-Behandlung festzustellen. Bisher gab es keine prospektiven Studien, die den oxidativen Stress bei Hep-C-Patienten während und nach der Behandlung mit Interferon mit Bewertung von F2-Isoprostanen und Folgeuntersuchungen auf Laborwerte nach der Behandlung mit NAC untersucht haben.

Forschungsdesign:

Zehn Patienten mit HCV-nachweisbarem HCV, die sich nicht in Behandlung befinden, werden aus der Patientenpopulation der VA-GI-Klinik rekrutiert. Hintergrunddaten werden aus den Diagrammen und durch einen Fragebogen erhoben. Blut für Basisuntersuchungen der Leberfunktion, einschließlich Serum-Ferritin, Serum-Isoprostan, Serum-Aconitase, Plasma-Glutathion (GSH), Glutathion-Peroxidase (GPx) und Gesamt-Antioxidans-Status (TAS), wird bei allen Patienten erhalten. Diese Tests werden bei jedem Patienten nach 15 Tagen und 1 Monat Einnahme von 1000 mg NAC zweimal täglich wiederholt. Die Tests werden 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation erneut wiederholt. Hep c mRNA wird zu Studienbeginn und nach 30 Tagen gemessen. Das Forschungsprotokoll wird dem Patienten erklärt und die Einverständniserklärung wird vor der Aufnahme eingeholt. Für die Reisekosten und den Zeitaufwand der Freiwilligen werden zu Beginn und am Ende der Studie 25 USD für die Teilnahme bereitgestellt.

Die Einschlusskriterien lauten wie folgt: Die Freiwilligen werden in 2 Gruppen eingeteilt: gesunde Patienten und HCV-Patienten, die kein Interferon erhalten. Ausschlusskriterien sind wie folgt: deutlich dekompensierte Leberzirrhose der Klasse C des Kindes, Patienten mit Anzeichen von Lebermasse oder hepatozellulärem Krebs. Patienten, die schwanger sind oder Antioxidantien wie Vitamin E oder Vitamin C einnehmen, werden ebenfalls ausgeschlossen. Auch Patienten mit bekannter Allergie gegen N-Acetylcystein werden ausgeschlossen

Berechnung der Stichprobengröße:

Da jeder Patient seine eigene Kontrolle ist (Reduzierung der potenziellen Altersverfälschung,

Rauchen, Medizin, Lebensstil usw.) Unter der Annahme einer Varianz von 5 % im Assaysystem der Biomarker geben 15 Patienten eine Aussagekraft von 90 %, um einen Unterschied von 10 % oder mehr im Gesamtgehalt der oxidativen Biomarker zu sehen.

Statistische Analysen:

Für jeden Patienten werden demografische Grundliniendaten (Alter, Geschlecht) und klinische Daten (Symptome, Einstufung des Kindes) erhoben. Diese Daten werden zwischen den drei Gruppen unter Verwendung des Student-t-Tests für kontinuierliche Variablen und entweder des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests für nichtparametrische Variablen verglichen. Die gemessenen Laborwerte in den drei Gruppen für Baseline und Post-N-Acetylcystein werden unter Verwendung des gepaarten t-Tests verglichen.