Dose-dense Docetaxel 및 Epirubicin 유방암에 대한 반응 예측 인자 (DDP)

목표 이 연구의 과학적 목표는 유방암에서 화학 요법에 대한 내성 메커니즘을 탐구하는 것입니다. 그렇게 하기 위해 우리는 큰 원발성 유방암에서 국소 치료 전에 투여된 화학 요법에 대한 반응을 예측하는 분자 매개변수를 탐색합니다.

배경 Neoadjuvant(일차 의료) 요법은 유방암의 일차 요법으로 널리 받아들여지고 있습니다. 또한 이 치료법은 인간 암의 약물 내성 메커니즘을 연구하는 최적의 설정을 제공합니다.

1차 유방암 치료를 위한 화학요법을 고려할 때, 현대의 경향은 이러한 종양을 보다 공격적으로 치료하는 것이었습니다. 줄기 세포 지원을 포함하는 고용량 요법은 초기 유방암에서 장기 생존을 향상시키는 것으로 나타나지 않았기 때문에 권장되지 않습니다. 그러나 일반적인 태도는 "전통적인" 치료의 틀 내에서 보다 공격적인 접근을 지향해 왔습니다.

이론적인 모델링에 기초하여 대체 접근법인 "용량 밀도" 요법이 옹호되었습니다. 최근에 그 개념은 두 가지 보조 시험에서 테스트되었습니다. 따라서 Citron 등은 독소루비신, 파클리탁셀 및 시클로포스파미드를 적용하여 정기적인 3주 일정에 비해 조밀한(2주) 투여 결과가 개선되었음을 밝혔습니다. 대조적으로, 독일의 GEPARDUO 연구에서는 독소루비신과 시클로포스파마이드 및 도세탁셀을 3주 단위로 순차적으로 투여(8주기)하는 것이 독소루비신과 도세탁셀을 4주기 동안 2주 단위로 함께 투여하는 것보다 우수하다고 보고했습니다. 그러나 투여된 용량(독소루비신 50 대 60 mg/m2; 도세탁셀 75 대 100 mg/m2)은 동일하지 않았으며, 이는 총 약물 노출이 두 치료군 간에 차이가 있음을 의미합니다. 더 많은 데이터가 필요하지만, 이용 가능한 데이터를 합리적으로 해석하면 적절한 총 용량이 주어진다면 용량-밀도 접근 방식으로 여러 화합물을 순차적으로 투여하는 것이 적절한 요법이 될 수 있음을 시사합니다.

요법의 이론적 근거 안트라사이클린계를 고려할 때 오늘날 대부분의 요법은 5-플루오로우라실 및 시클로포스파미드와 함께 에피루비신 또는 독소루비신을 결합합니다. 그러나, 문헌의 증거에 기초하여, 특히 탁산이 순차적으로 또는 함께 투여되는 경우가 아닌 이러한 요법의 효과에 대한 5-FU 또는 시클로포스파미드의 기여가 무엇인지는 명확하지 않습니다. 따라서 NSABP 그룹은 보조 요법에서 5-FU 사용을 포기했습니다. 시클로포스파미드를 고려할 때, 이 화합물은 2차 백혈병의 위험을 높이는 안트라사이클린의 발암 효과를 더하는 것으로 보이지만 요법의 항종양 효능에 대한 기여는 불확실합니다. 탁산은 단일 요법으로 투여될 때 유방암에서 상당한 항종양 효과를 갖는 것으로 알려져 있습니다. 도세탁셀을 고려할 때 일반적으로 단독요법으로 권장되는 용량은 100 mg/m2이고, 병용요법으로 권장되는 용량은 75mg/m2이다. 따라서 병용 투여량은 일부 환자에서 최적이 아닐 수 있습니다.

순차적 접근에 대한 정당성은 전이성 유방암에 대한 연구에 의해 추가로 뒷받침됩니다.

과학적 목표 실험 시스템에서 많은 내성 메커니즘이 확인되었지만 인간 암에서 약물 내성의 원인이 무엇인지 거의 알지 못합니다. 유방암에서 화학 요법에 대한 내성과 관련하여 지금까지 확인된 요인은 HER-2/Topo-II의 증폭 및 TP53에 영향을 미치는 돌연변이입니다.

최근 여러 그룹에서 mRNA 마이크로어레이를 사용하여 화학 요법에 대한 반응성을 조사했습니다. 이 연구들은 서로 다른 요법에 대한 반응성과 상관 관계가 있는 서로 다른 유전자 프로필을 일관되게 확인했지만 임상 적용을 위한 예측 값은 너무 낮았습니다. 더욱이, 그 결과는 약물 내성을 유발하는 생물학적 메커니즘에 대한 우리의 이해에 추가되지 않았습니다. 대조적으로, 다양한 형태의 암을 탐구하는 연구는 특정 유전자 변형, 특히 약물 내성과 관련하여 DNA 손상 복구 또는 세포 사멸의 경로에 영향을 미치기 시작했습니다. 따라서 우리의 주요 목표는 기능적 가설을 기반으로 잠재적인 유전자 교란을 탐색하는 것입니다.

약물 내성의 메커니즘을 식별하는 주요 문제는 단일 약물 기준으로 다양한 화합물을 탐색하는 것입니다. 임상적으로, 안트라사이클린과 탁산을 순차적으로 조합하거나 투여하는 주된 이유는 교차 내성이 상당히 결여된 각 화합물의 효능입니다. 결합된 일정으로 관리하면 각 화합물에 대한 내성/민감성의 메커니즘을 개별적으로 식별할 가능성이 제한됩니다. 순차적 요법이 병합 일정과 동일한 효능을 제공한다면 이러한 접근 방식은 윤리적으로 정당화됩니다. 따라서 2가지와 3가지 약물을 동시에 투여한 환자의 경우 다른 화합물의 독성을 가지면서 한 가지 약물에만 반응할 가능성이 있습니다. 단일 화합물에 반응하지 않는 경우 대체 치료 옵션으로 교환할 수 있습니다. 이는 보조 설정에서 제공되는 가능성과 대조됩니다. 보조 요법에서는 개별 약물에 대한 반응을 평가할 수 있는 방법이 없습니다. 따라서 서로 다른 화합물을 함께 투여해야 합니다.

위에서 말한 내용을 바탕으로 우리는 에피루비신과 도세탁셀을 순차적으로 사용하는 순차적인 용량 밀도 치료가 실현 가능한 치료 옵션이라고 생각합니다.

치료 요법 각 환자는 G-CSF와 함께 2주 간격으로 4주기의 에피루비신 60mg/m2를 받게 됩니다. 그 후 도세탁셀 100 mg/m2을 4주기 동안 2주 간격으로 투여합니다. HER2 상태에 대해 양성을 나타내는 환자는 도세탁셀과 함께 트라스투주맙(허셉틴)을 시행하지만 안트라사이클린 치료 중에는 시행하지 않습니다.

기준선에서 스테이징

정보에 입각한 동의를 얻은 후 환자는 다음과 같이 병기됩니다.

• 양쪽 유방의 MRI
• 흉부 엑스레이
• 간 초음파(전이가 의심되거나 확인된 경우, CT 및/또는 MRI 확인 후 시행)
• 골격 신티그램. 후속 X-레이/CT 및/또는 MRI에 의해 확인되는 모든 양성 소견
• 심전도
• LVEF(좌심실 박출률)

응답 평가 응답은 임상 검사 및 MRI를 기반으로 평가되며 각 평가는 별도로 수행됩니다.

임상 검사는 치료 시작 전(외과적 생검 전)과 이후 치료 4주, 6주 및 8주에 수행됩니다. 응답은 일반적인 "RECIST" 기준에 따라 분류됩니다. 중요한 예외가 있습니다. 이전 프로토콜에서 주장한 바와 같이, 우리는 "진행성 질병"의 RECIST 정의를 가장 큰 종양 직경의 합이 20% 증가한 것으로 간주하여 큰 원발성 종양에 대해 너무 자유롭다고 생각합니다. 우리 클리닉의 경험을 바탕으로 우리는 가장 큰 종양 직경과 수직(이전 공통 UICC 기준)의 곱에서 > 25%의 증가로 진행성 질환의 정의가 더 적합한 정의라고 생각합니다. 그들의 임상 상태 악화. 이것은 우리의 이전 경험에 따른 것입니다.

에피루비신 치료 중 어느 단계에서든 "진행성 질환"의 경우, 환자는 즉시 에피루비신을 중단하고 도세탁셀 치료를 진행합니다. 도세탁셀 치료에 대한 진행성 질병의 경우 추가 치료는 의사의 재량에 맡깁니다.

MRI 평가를 고려할 때, 이는 치료 시작 전, 에피루비신 4주기 후(도세탁셀 시작 전) 및 도세탁셀 4주기 후, 수술 전 간격으로 수행되어야 합니다.

조직 샘플링

1. 각 환자는 치료를 시작하기 전에 외과적 생검을 받게 됩니다.
2. 세포독성 손상에 대한 "즉각적인" 변화를 평가하기 위해 첫 번째 에피루비신 주기 투여 후 24시간 후에 Tru-cut 생검을 받아야 합니다.
3. 도세탁셀로 치료를 시작하기 직전에 급속 동결을 위해 세 번째 샘플(이번에는 Tru-Cut 생검)을 채취합니다.
4. Tru-cut 생검은 세포독성 손상에 대한 "즉각적인" 변화를 평가하기 위해 첫 번째 도세탁셀 주기 투여 후 24시간에 얻어야 합니다.
5. 마지막으로 종양 조직을 수집하고 도세탁셀 요법 후 수술 시 급속 동결합니다.

골수 흡인 화학 요법 치료를 시작하기 전에 단일 편측 골수 흡인을 수행합니다.

연구 종점

• 1차 평가변수는 적용되는 2가지 요법 각각에 대한 객관적인 반응과 분자 매개변수의 상관관계를 파악하는 것입니다.

• 보조 끝점은

  : - 분자 매개변수를 무재발 및 전체 생존과 연관시키기 위해

• 종양 조직 및 골수에서 분리된 상피 및 중간엽 줄기세포의 특성을 식별하고 탐색하기 위해

수술 많은 센터에서 1차 치료로 성공적으로 단계를 낮춘 종양에 대해 유방 보존 수술을 시행하지만, 일반적으로 우리는 유방 절제술을 옹호하는 보수적인 접근 방식을 적용했습니다. 그러나 제한된 수술에 대한 다운스테이징은 이 연구의 1차 또는 2차 종료점이 아닙니다. 일반적으로 우리는 임상적 완전 반응을 보인 환자에 대해서도 유방절제술을 지지할 것입니다. 그러나 이 관행은 다른 센터의 최신 결과에 따라 변경될 수 있으며 프로토콜은 개별 환자의 의사 재량에 따라 제한된 수술을 허용합니다.

실험실 조사 분자생물학 분야는 기술적 분석 방법뿐만 아니라 생물학적 지식과 관련하여 빠르게 발전하고 있습니다. 따라서, 알고 있는 시점으로부터 5년 후에 어떤 유전자가 특히 관심을 가질지 사전에 예측하는 것은 불가능합니다. 어떤 실험실 방법을 사용할 수 있는지 완전히 예측하는 것도 불가능합니다. 우리의 목표는 약물 내성의 메커니즘을 설명하는 잠재적인 유전적 변화를 탐구하는 것입니다. 자세히 예측할 수는 없지만 연구의 목표와 수행할 모든 분석은 이 주요 목표를 목표로 해야 합니다.

등록할 환자 수 본 연구는 탐색적 번역 연구입니다. 따라서 우리는 임상적 또는 병리학적 완전 반응을 달성할 것으로 예상되는 환자의 수를 알지 못합니다. 현재 연평균 20명의 환자가 국부적으로 진행된 유방암 진단을 위해 저희 부서에 의뢰됩니다. 직경이 4~5cm인 종양 환자를 포함하여 총 환자 수는 연간 30~40명 정도일 것으로 추정됩니다. 이 코호트에서 매년 평균 20명의 환자가 연구에 등록될 것으로 추정합니다. 우리의 목표는 최소 60명으로 100명의 환자를 모집하는 것입니다.

출판 우리의 목표는 이 연구의 결과를 임상 및 연구실의 기고자를 저자로 하는 피어 리뷰 국제 저널에 출판하는 것입니다.

참고문헌; 요청 시 평가판 관리자로부터.