Predittori per la risposta al cancro al seno docetaxel e epirubicina (DDP)

Obiettivo L'obiettivo scientifico di questo studio è quello di esplorare i meccanismi di resistenza alla chemioterapia nel carcinoma mammario. Per fare ciò, esploriamo i parametri molecolari che predicono la risposta alla chemioterapia somministrata prima della terapia locale nei grandi tumori al seno primari.

Contesto La terapia neoadiuvante (medica primaria) ha ottenuto un'ampia accettazione come terapia primaria nel carcinoma mammario. Inoltre, questo trattamento fornisce un ambiente ottimale per studiare i meccanismi della resistenza ai farmaci nei tumori umani.

Considerando la chemioterapia per il trattamento primario del cancro al seno, la tendenza contemporanea è stata quella di trattare questi tumori in modo più aggressivo. La terapia ad alte dosi che coinvolge il supporto delle cellule staminali non è sostenuta, poiché non è stato dimostrato che ciò migliori la sopravvivenza a lungo termine nel carcinoma mammario in fase iniziale. Tuttavia, l'atteggiamento in generale è stato verso un approccio più aggressivo all'interno della cornice della terapia "convenzionale".

Sulla base di modelli teorici, è stato sostenuto un approccio alternativo, la terapia "dose-dense". Recentemente, questo concetto è stato messo alla prova in due studi adiuvanti. Pertanto, Citron et al applicando doxorubicina, paclitaxel e ciclofosfamide hanno rivelato un risultato migliore per la somministrazione dose-densa (2 settimane) rispetto alla normale programmazione di 3 settimane. Al contrario, lo studio tedesco GEPARDUO ha riportato che doxorubicina più ciclofosfamide e docetaxel, somministrati in sequenza ogni 3 settimane (8 cicli), sono superiori a doxorubicina e docetaxel somministrati insieme ogni 2 settimane per 4 cicli. Tuttavia, le dosi somministrate (doxorubicina 50 vs 60 mg/m2; docetaxel 75 vs 100 mg/m2) erano disuguali, il che significa che l'esposizione totale alla dose di farmaco differiva tra i due bracci di trattamento. Sebbene siano giustificati più dati, un'interpretazione ragionevole dei dati disponibili suggerisce che la somministrazione sequenziale di diversi composti in un approccio di densità di dose sia un regime adatto, a condizione che vengano fornite dosi totali adeguate.

Razionale per il regime Considerando le antracicline, la maggior parte dei regimi odierni combina epirubicina o doxorubicina insieme a 5-fluorouracile e ciclofosfamide. Tuttavia, sulla base delle prove in letteratura, non è chiaro quale sia il contributo del 5-FU o della ciclofosfamide all'efficacia di tali regimi, in particolare quando un taxano viene somministrato in sequenza o in concerto. Pertanto, il gruppo NSABP ha abbandonato l'uso di 5-FU dal loro regime adiuvante. Considerando la ciclofosfamide, questo composto sembra aggiungersi all'effetto carcinogenetico delle antracicline aumentando il rischio di leucemia secondaria, mentre il contributo all'efficacia antitumorale del regime rimane incerto. È noto che i taxani hanno significativi effetti antitumorali nel carcinoma mammario quando somministrati in monoterapia. Considerando il docetaxel, la dose generalmente raccomandata per la monoterapia è di 100 mg/m2, mentre per l'uso combinato è raccomandata una dose di 75 mg/m2. Pertanto, esiste la possibilità che la dose per l'uso combinato possa essere subottimale in alcuni pazienti.

La giustificazione per un approccio sequenziale è ulteriormente supportata da studi sul carcinoma mammario metastatico.

Obiettivi scientifici Mentre molti meccanismi di resistenza sono stati identificati nei sistemi sperimentali, abbiamo poche conoscenze su quale possa essere la causa della resistenza ai farmaci nei tumori umani. I fattori finora identificati che sono stati trovati associati alla resistenza alla chemioterapia nel carcinoma mammario sono l'amplificazione di HER-2 / Topo-II e le mutazioni che interessano TP53.

Recentemente, diversi gruppi hanno esplorato la reattività alla chemioterapia utilizzando microarray di mRNA. Sebbene questi studi abbiano costantemente identificato diversi profili genici correlati alla reattività a diversi regimi, il valore predittivo era troppo basso per l'applicazione clinica. Inoltre, i risultati non hanno aggiunto alla nostra comprensione dei meccanismi biologici che causano la resistenza ai farmaci. Al contrario, gli studi che esplorano diverse forme di cancro hanno iniziato a rivelare alterazioni genetiche specifiche, in particolare che interessano i percorsi di riparazione del danno al DNA o l'apoptosi in relazione alla resistenza ai farmaci. Pertanto, il nostro obiettivo principale è esplorare potenziali disturbi genici basati su ipotesi funzionali.

Uno dei problemi principali nell'identificare i meccanismi di resistenza ai farmaci è quello di esplorare diversi composti su base monofarmaco. Clinicamente, il motivo principale per combinare o somministrare in sequenza un'antraciclina e un taxano è l'efficacia di ciascun composto combinata con una significativa mancanza di resistenza crociata. Somministrato come programma combinato, ciò limita la possibilità di identificare singolarmente i meccanismi di resistenza/sensibilità a ciascun composto. A condizione che un regime sequenziale fornisca la stessa efficacia di un programma combinato, tale approccio è giustificato eticamente. Pertanto, per un paziente a cui sono stati somministrati 2 e 3 farmaci in concerto, è possibile che essi rispondano solo a un farmaco, pur avendo la tossicità degli altri composti. In caso di mancata risposta a un singolo composto, questo può essere scambiato con un'opzione terapeutica alternativa. Ciò contrasta con le possibilità offerte dal setting adiuvante. Nella terapia adiuvante non è possibile valutare la risposta ai singoli farmaci; quindi i diversi composti devono somministrarsi di concerto.

Sulla base di quanto detto sopra, consideriamo il trattamento sequenziale dose-denso utilizzando epirubicina e docetaxel in sequenza come un'opzione terapeutica fattibile.

Regime di trattamento Ciascun paziente riceverà 4 cicli di epirubicina 60 mg/m2 somministrati a intervalli di 2 settimane insieme a G-CSF. Successivamente, docetaxel 100 mg/ m2 verrà somministrato a intervalli di 2 settimane per 4 cicli. I pazienti che rivelano positività per lo stato HER2 riceveranno trastuzumab (Herceptin) implementato insieme a docetaxel ma non durante il trattamento con antraciclina.

Stadiazione al basale

Dopo aver dato il consenso informato, i pazienti saranno stadiati come segue:

• RMN di entrambi i seni
• Radiografia del torace
• Ecografia epatica (in caso di sospetta o verificata metastasi; da seguire conferma TC e/o RM)
• Scintigramma scheletrico. Eventuali riscontri positivi dovranno essere confermati da successiva radiografia/TC e/o risonanza magnetica
• ECG
• LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra)

Valutazione della risposta La risposta sarà valutata sulla base dell'esame clinico e della risonanza magnetica, ciascuna valutazione da eseguire separatamente.

L'esame clinico verrà eseguito prima di iniziare la terapia (prima della biopsia chirurgica) e successivamente a 4, 6 e 8 settimane di terapia. La risposta sarà classificata secondo i comuni criteri "RECIST". Occorre fare un'importante eccezione. Come sostenuto in un protocollo precedente, consideriamo la definizione RECIST di "malattia progressiva" come un aumento del 20% della somma dei diametri tumorali più grandi troppo liberale rispetto ai grandi tumori primari. Sulla base dell'esperienza nella nostra clinica, riteniamo che la definizione di malattia progressiva come un aumento > 25% del prodotto del diametro del tumore più grande e della sua perpendicolare (i precedenti criteri comuni UICC) sia una definizione più adatta, proteggendo i pazienti dal subire peggioramento delle loro condizioni cliniche. Questo è in accordo con la nostra esperienza precedente.

In caso di "malattia progressiva" in qualsiasi fase durante il trattamento con epirubicina, il paziente interromperà immediatamente l'epirubicina e procederà con il trattamento con docetaxel. In caso di progressione della malattia durante il trattamento con docetaxel, l'ulteriore terapia è lasciata alla discrezione del medico.

Considerando la valutazione RM, questa deve essere eseguita prima di iniziare la terapia, nell'intervallo successivo al 4° ciclo di epirubicina (prima di iniziare il docetaxel) e dopo il 4° ciclo di docetaxel, prima dell'intervento chirurgico.

Campionamento di tessuti

1. Ogni paziente verrà sottoposto a biopsia chirurgica prima di iniziare il trattamento.
2. Una biopsia Tru-cut dovrebbe essere ottenuta 24 ore dopo la somministrazione del primo ciclo di epirubicina per valutare alterazioni "immediate" in risposta al danno citotossico.
3. Immediatamente prima di iniziare il trattamento con docetaxel, si preleva un terzo campione (questa volta una biopsia Tru-Cut) per il congelamento rapido.
4. Una biopsia Tru-cut dovrebbe essere ottenuta 24 ore dopo la somministrazione del primo ciclo di docetaxel per valutare alterazioni "immediate" in risposta al danno citotossico.
5. Infine, il tessuto tumorale viene raccolto e congelato a scatto durante l'intervento chirurgico dopo la terapia con docetaxel.

Aspirazione del midollo osseo Prima di iniziare il trattamento chemioterapico viene eseguita una singola aspirazione unilaterale del midollo osseo.

Punto finale dello studio

• L'endpoint primario è correlare i parametri molecolari alla risposta obiettiva a ciascuno dei 2 regimi applicati.

• Gli endpoint secondari sono

  : - correlare i parametri molecolari alla sopravvivenza libera da recidiva e globale

• identificare ed esplorare le caratteristiche delle cellule staminali epiteliali e mesenchimali isolate nel tessuto tumorale e nel midollo osseo

Chirurgia Mentre molti centri praticano la chirurgia conservativa del seno per tumori declassati con successo dal trattamento medico primario, in generale abbiamo applicato un approccio conservativo, sostenendo la mastectomia. Tuttavia, il downstaging per chirurgia limitata non è un endpoint primario o secondario di questo studio. In generale, sosterremo la mastectomia anche per i pazienti con una risposta clinica completa. Tuttavia, questa pratica può cambiare in base ai risultati contemporanei di altri centri e il protocollo consente un intervento chirurgico limitato a discrezione del medico nei singoli pazienti.

Indagini di laboratorio L'area della biologia molecolare si sta sviluppando rapidamente per quanto riguarda le conoscenze biologiche e i metodi analitici tecnici. Pertanto, non è possibile prevedere in anticipo quali geni potrebbero essere di particolare interesse tra 5 anni; né è possibile prevedere completamente quali metodi di laboratorio saranno disponibili. Il nostro obiettivo è esplorare potenziali alterazioni genetiche che spieghino i meccanismi della resistenza ai farmaci. Sebbene non sia possibile prevedere in dettaglio, lo scopo dello studio e tutte le analisi da condurre dovrebbero mirare a questo importante obiettivo.

Numero di pazienti da arruolare Lo studio è uno studio traslazionale esplorativo. Pertanto, non conosciamo il numero di pazienti attesi per ottenere una risposta clinica o patologica completa. Attualmente, in media 20 pazienti vengono indirizzate al nostro Dipartimento per una diagnosi di carcinoma mammario localmente avanzato su base annua; includendo i pazienti con tumori di diametro compreso tra 4 e 5 cm, stimiamo che il numero totale possa essere compreso tra 30 e 40 pazienti all'anno. Da questa coorte, stimiamo un numero medio di 20 pazienti da arruolare nello studio su base annua. Il nostro obiettivo è reclutare 100 pazienti con un minimo di 60.

Pubblicazione Il nostro obiettivo è pubblicare i risultati di questo studio su riviste internazionali sottoposte a revisione paritaria con contributori della clinica e del laboratorio come autori.

Riferimenti; dall'amministratore della sperimentazione su richiesta.