Prädiktoren für die Reaktion auf dosisdichten Docetaxel- und Epirubicin-Brustkrebs (DDP)

Ziel Das wissenschaftliche Ziel dieser Studie ist die Erforschung von Resistenzmechanismen gegen Chemotherapie bei Brustkrebs. Zu diesem Zweck untersuchen wir molekulare Parameter, die das Ansprechen auf eine vor einer lokalen Therapie verabreichte Chemotherapie bei großen, primären Brustkrebserkrankungen vorhersagen.

Hintergrund: Die neoadjuvante (primärmedizinische) Therapie hat als Primärtherapie bei Brustkrebs breite Akzeptanz gefunden. Darüber hinaus bietet diese Behandlung einen optimalen Rahmen für die Untersuchung der Mechanismen der Arzneimittelresistenz bei Krebserkrankungen beim Menschen.

Wenn man eine Chemotherapie zur primären Behandlung von Brustkrebs in Betracht zieht, geht der aktuelle Trend dahin, diese Tumoren aggressiver zu behandeln. Eine Hochdosistherapie mit Stammzellunterstützung wird nicht empfohlen, da sich nicht gezeigt hat, dass sie das Langzeitüberleben bei Brustkrebs im Frühstadium verbessert. Im Rahmen der „konventionellen“ Therapie tendiert man jedoch generell zu einem aggressiveren Vorgehen.

Basierend auf theoretischen Modellen wurde ein alternativer Ansatz, die „dosisdichte“ Therapie, befürwortet. Kürzlich wurde dieses Konzept in zwei Adjuvansversuchen auf die Probe gestellt. So zeigten Citron et al. bei der Anwendung von Doxorubicin, Paclitaxel und Cyclofosfamid ein verbessertes Ergebnis bei dosisdichter (2-wöchentlicher) Verabreichung im Vergleich zur regulären 3-wöchentlichen Verabreichung. Im Gegensatz dazu berichtete die deutsche GEPARDUO-Studie, dass Doxorubicin plus Cyclophosphamid und Docetaxel, nacheinander alle 3 Wochen (8 Zyklen) verabreicht, der gemeinsamen Gabe von Doxorubicin und Docetaxel alle 2 Wochen über 4 Zyklen überlegen sei. Allerdings waren die verabreichten Dosen (Doxorubicin 50 vs. 60 mg/m2; Docetaxel 75 vs. 100 mg/m2) ungleich, was bedeutet, dass die Gesamtdosisexposition in den beiden Behandlungsarmen unterschiedlich war. Obwohl weitere Daten erforderlich sind, lässt eine vernünftige Interpretation der verfügbaren Daten darauf schließen, dass die aufeinanderfolgende Verabreichung verschiedener Verbindungen in einem Dosisdichte-Ansatz ein geeignetes Schema ist, vorausgesetzt, dass angemessene Gesamtdosen gegeben werden.

Begründung für die Therapie In Bezug auf Anthrazykline kombinieren die meisten Therapien heutzutage entweder Epirubicin oder Doxorubicin zusammen mit 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid. Basierend auf den Erkenntnissen in der Literatur ist jedoch nicht klar, welchen Beitrag 5-FU oder Cyclophosphamid zur Wirksamkeit solcher Therapien leistet, insbesondere nicht, wenn ein Taxan nacheinander oder gemeinsam verabreicht wird. Daher hat die NSABP-Gruppe die Verwendung von 5-FU aus ihrer Adjuvanstherapie aufgegeben. Unter Berücksichtigung von Cyclophosphamid scheint diese Verbindung die karzinogene Wirkung von Anthrazyklinen zu verstärken und das Risiko einer sekundären Leukämie zu erhöhen, während der Beitrag zur Antitumorwirksamkeit der Therapie ungewiss bleibt. Es ist bekannt, dass die Taxane bei Verabreichung als Monotherapie eine signifikante antitumorale Wirkung bei Brustkrebs haben. In Bezug auf Docetaxel beträgt die allgemein empfohlene Dosis für die Monotherapie 100 mg/m2, während für die kombinierte Anwendung eine Dosis von 75 mg/m2 empfohlen wird. Daher besteht die Möglichkeit, dass die Dosis für die kombinierte Anwendung bei einigen Patienten nicht optimal ist.

Die Rechtfertigung eines sequenziellen Ansatzes wird außerdem durch Studien zu metastasiertem Brustkrebs gestützt.

Wissenschaftliche Ziele Obwohl in experimentellen Systemen viele Resistenzmechanismen identifiziert wurden, wissen wir kaum, was die Ursache für Arzneimittelresistenzen bei Krebserkrankungen beim Menschen sein könnte. Die bisher identifizierten Faktoren, die mit der Resistenz gegen Chemotherapie bei Brustkrebs in Zusammenhang stehen, sind die Verstärkung von HER-2/Topo-II und Mutationen, die TP53 beeinflussen.

Kürzlich haben mehrere Gruppen das Ansprechen auf Chemotherapie mithilfe von mRNA-Microarrays untersucht. Während diese Studien durchweg unterschiedliche Genprofile identifizierten, die mit der Reaktionsfähigkeit auf unterschiedliche Behandlungsschemata korrelierten, war der Vorhersagewert für eine klinische Anwendung zu gering. Darüber hinaus trugen die Ergebnisse nicht zu unserem Verständnis der biologischen Mechanismen bei, die Arzneimittelresistenzen verursachen. Im Gegensatz dazu haben Studien zur Erforschung verschiedener Krebsarten begonnen, spezifische Genveränderungen aufzudecken, die sich insbesondere auf die Wege der Reparatur von DNA-Schäden oder der Apoptose im Zusammenhang mit Arzneimittelresistenzen auswirken. Unser primäres Ziel ist es daher, mögliche Genstörungen auf der Grundlage funktioneller Hypothesen zu erforschen.

Ein Hauptproblem bei der Identifizierung von Mechanismen der Arzneimittelresistenz besteht darin, verschiedene Verbindungen auf Monoarzneibasis zu untersuchen. Klinisch gesehen ist der Hauptgrund für die Kombination oder aufeinanderfolgende Verabreichung eines Anthracyclins und eines Taxans die Wirksamkeit jeder Verbindung in Kombination mit einem signifikanten Mangel an Kreuzresistenz. Bei der Verabreichung als kombiniertes Schema schränkt dies die Möglichkeit ein, die Resistenz-/Empfindlichkeitsmechanismen für jede Verbindung einzeln zu identifizieren. Vorausgesetzt, dass eine sequentielle Therapie die gleiche Wirksamkeit bietet wie eine kombinierte Therapie, ist ein solcher Ansatz ethisch gerechtfertigt. Bei einem Patienten, dem zwei und drei Medikamente gleichzeitig verabreicht werden, besteht die Möglichkeit, dass er nur auf ein Medikament anspricht, während er die Toxizität der anderen Verbindungen aufweist. Bei Nichtansprechen auf eine einzelne Verbindung kann diese gegen eine alternative Behandlungsoption ausgetauscht werden. Dies steht im Gegensatz zu den Möglichkeiten, die im adjuvanten Setting geboten werden. Bei der adjuvanten Therapie gibt es keine Möglichkeit, die Reaktion auf einzelne Medikamente zu beurteilen; Daher müssen die verschiedenen Verbindungen gemeinsam verabreicht werden.

Basierend auf dem oben Gesagten halten wir eine sequentielle dosisdichte Behandlung mit Epirubicin und Docetaxel nacheinander für eine praktikable Behandlungsoption.

Behandlungsschema: Jeder Patient erhält 4 Zyklen Epirubicin 60 mg/m2, verabreicht in 2 wöchentlichen Abständen, zusammen mit G-CSF. Danach wird Docetaxel 100 mg/m2 in 2 wöchentlichen Abständen über 4 Zyklen verabreicht. Patienten, die einen positiven HER2-Status zeigen, erhalten Trastuzumab (Herceptin) zusammen mit Docetaxel, jedoch nicht während der Anthrazyklin-Behandlung.

Stadieneinteilung zu Studienbeginn

Nach der Einwilligung nach Aufklärung werden die Patienten wie folgt eingeteilt:

• MRT beider Brüste
• Brust Röntgen
• Leberultraschall (bei Verdacht oder Nachweis von Metastasen; anschließend CT- und/oder MRT-Bestätigung)
• Skelettszintigramm. Jeder positive Befund muss durch anschließendes Röntgen/CT und/oder MRT bestätigt werden
• EKG
• LVEF (Linksventrikuläre Ejektionsfraktion)

Bewertung des Ansprechens Das Ansprechen wird anhand der klinischen Untersuchung und der MRT bewertet, wobei jede Bewertung separat durchgeführt werden muss.

Die klinische Untersuchung wird vor Beginn der Therapie (vor der chirurgischen Biopsie) und anschließend nach 4, 6 und 8 Wochen Therapie durchgeführt. Die Antworten werden nach den gängigen „RECIST“-Kriterien klassifiziert. Es soll eine wichtige Ausnahme gemacht werden. Wie in einem früheren Protokoll dargelegt, halten wir die RECIST-Definition von „progressiver Erkrankung“ als 20-prozentige Zunahme der Summe der größten Tumordurchmesser für zu liberal im Hinblick auf große Primärtumoren. Basierend auf den Erfahrungen in unserer Klinik glauben wir, dass die Definition einer fortschreitenden Erkrankung als eine Zunahme des Produkts aus dem größten Tumordurchmesser und seiner Senkrechten um > 25 % (die bisher üblichen UICC-Kriterien) eine geeignetere Definition ist, um Patienten vor einer Erkrankung zu schützen Verschlechterung ihres klinischen Zustands. Dies deckt sich mit unseren bisherigen Erfahrungen.

Im Falle einer „fortschreitenden Erkrankung“ in irgendeinem Stadium der Epirubicin-Behandlung wird der Patient Epirubicin sofort absetzen und mit der Behandlung mit Docetaxel fortfahren. Im Falle einer fortschreitenden Erkrankung unter Docetaxel-Behandlung liegt die weitere Therapie im Ermessen des Arztes.

Unter Berücksichtigung einer MRT-Untersuchung sollte diese vor Beginn der Therapie, in der Zeit nach dem 4. Epirubicin-Zyklus (vor Beginn der Docetaxel-Behandlung) und nach dem 4. Docetaxel-Zyklus vor der Operation durchgeführt werden.

Gewebeprobenahme

1. Vor Beginn der Behandlung wird jeder Patient einer chirurgischen Biopsie unterzogen.
2. Eine Tru-Cut-Biopsie sollte 24 Stunden nach der Verabreichung des ersten Epirubicin-Zyklus durchgeführt werden, um „unmittelbare“ Veränderungen als Reaktion auf zytotoxische Schäden zu beurteilen.
3. Unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Docetaxel wird eine dritte Probe (diesmal eine Tru-Cut-Biopsie) zum Einfrieren entnommen.
4. Eine Tru-Cut-Biopsie sollte 24 Stunden nach der Verabreichung des ersten Docetaxel-Zyklus durchgeführt werden, um „unmittelbare“ Veränderungen als Reaktion auf zytotoxische Schäden zu beurteilen.
5. Schließlich wird bei der Operation nach der Docetaxel-Therapie Tumorgewebe entnommen und eingefroren.

Knochenmarkpunktion Vor Beginn der Chemotherapie wird eine einzelne einseitige Knochenmarkpunktion durchgeführt.

Studienendpunkt

• Der primäre Endpunkt besteht darin, molekulare Parameter mit der objektiven Reaktion auf jedes der beiden angewendeten Therapieschemata zu korrelieren.

• Sekundärer Endpunkt sind

  : - um molekulare Parameter mit dem rezidivfreien und dem Gesamtüberleben zu korrelieren

• Identifizierung und Erforschung der Eigenschaften von epithelialen und mesenchymalen Stammzellen, die in Tumorgewebe und Knochenmark isoliert werden

Chirurgie Während viele Zentren brusterhaltende Operationen bei Tumoren durchführen, die durch die primäre medizinische Behandlung erfolgreich reduziert wurden, haben wir im Allgemeinen einen konservativen Ansatz gewählt und die Mastektomie befürwortet. Das Downstaging für begrenzte chirurgische Eingriffe ist jedoch kein primärer oder sekundärer Endpunkt dieser Studie. Generell befürworten wir eine Mastektomie auch bei Patientinnen mit klinischem Komplettansprechen. Diese Praxis kann sich jedoch aufgrund aktueller Ergebnisse anderer Zentren ändern, und das Protokoll erlaubt begrenzte chirurgische Eingriffe nach Ermessen des Arztes bei einzelnen Patienten.

Laboruntersuchungen Der Bereich der Molekularbiologie entwickelt sich sowohl hinsichtlich biologischer Erkenntnisse als auch technischer Analysemethoden rasant weiter. Daher ist es nicht möglich, im Voraus vorherzusagen, welche Gene in den nächsten fünf Jahren von besonderem Interesse sein könnten. Es ist auch nicht vollständig vorhersehbar, welche Labormethoden zur Verfügung stehen werden. Unser Ziel ist es, mögliche genetische Veränderungen zu erforschen, die die Mechanismen der Arzneimittelresistenz erklären. Auch wenn es nicht möglich ist, eine detaillierte Vorhersage zu treffen, sollte das Ziel der Studie und aller durchzuführenden Analysen auf dieses Hauptziel abzielen.

Anzahl der einzuschreibenden Patienten Bei der Studie handelt es sich um eine explorative translationale Studie. Daher wissen wir nicht, wie viele Patienten voraussichtlich ein klinisches oder pathologisches vollständiges Ansprechen erreichen werden. Derzeit werden jährlich durchschnittlich 20 Patientinnen zur Diagnose lokal fortgeschrittener Brustkrebs an unsere Abteilung überwiesen; Einschließlich Patienten mit Tumoren mit einem Durchmesser zwischen 4 und 5 cm schätzen wir die Gesamtzahl auf etwa 30 bis 40 Patienten pro Jahr. Wir schätzen, dass aus dieser Kohorte jährlich durchschnittlich 20 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Unser Ziel ist es, 100 Patienten zu rekrutieren, davon mindestens 60.

Veröffentlichung Unser Ziel ist es, die Ergebnisse dieser Studie in von Experten begutachteten internationalen Fachzeitschriften zu veröffentlichen, wobei Mitwirkende aus Klinik und Labor als Autoren fungieren.

Verweise; auf Anfrage beim Studienleiter erhältlich.