Predyktory odpowiedzi na raka piersi z gęstą dawką docetakselu i epirubicyny (DDP)

Cel Celem naukowym niniejszej pracy jest zbadanie mechanizmów oporności na chemioterapię w raku piersi. W tym celu badamy parametry molekularne przewidujące odpowiedź na chemioterapię podawaną przed terapią miejscową w dużych, pierwotnych rakach piersi.

Wprowadzenie Terapia neoadiuwantowa (lekarska podstawowa) zyskała szeroką akceptację jako terapia podstawowa w raku piersi. Ponadto leczenie to zapewnia optymalne warunki do badania mechanizmów oporności na leki w ludzkich nowotworach.

Biorąc pod uwagę chemioterapię w leczeniu pierwotnego raka piersi, współczesny trend polega na bardziej agresywnym leczeniu tych nowotworów. Terapia dużymi dawkami obejmująca wsparcie komórek macierzystych nie jest zalecana, ponieważ nie wykazano, że poprawia to długoterminowe przeżycie we wczesnym raku piersi. Jednak ogólnie nastawienie było skierowane w stronę bardziej agresywnego podejścia w ramach „konwencjonalnej” terapii.

W oparciu o modelowanie teoretyczne zaproponowano alternatywne podejście, terapię „gęstą dawką”. Ostatnio koncepcja ta została poddana próbie w dwóch badaniach adiuwantowych. Tak więc Citron i wsp., stosując doksorubicynę, paklitaksel i cyklofosfamid, ujawnili lepsze wyniki w przypadku podawania dużych dawek (co 2 tygodnie) w porównaniu ze zwykłym schematem podawania co 3 tygodnie. Z kolei niemieckie badanie GEPARDUO wykazało, że doksorubicyna z cyklofosfamidem i docetakselem podawana sekwencyjnie co 3 tygodnie (8 cykli) była lepsza od doksorubicyny i docetakselu podawanych wspólnie co 2 tygodnie przez 4 cykle. Jednak podawane dawki (doksorubicyna 50 i 60 mg/m2; docetaksel 75 i 100 mg/m2) były nierówne, co oznacza, że ​​ekspozycja na całkowitą dawkę leku była różna w obu grupach leczenia. Chociaż więcej danych jest uzasadnionych, rozsądna interpretacja dostępnych danych sugeruje, że sekwencyjne podawanie różnych związków w podejściu do gęstości dawki jest odpowiednim schematem, pod warunkiem podania odpowiednich dawek całkowitych.

Uzasadnienie schematu Biorąc pod uwagę antracykliny, większość obecnie stosowanych schematów łączy epirubicynę lub doksorubicynę z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem. Jednak na podstawie dowodów w literaturze nie jest jasne, jaki jest wkład 5-FU lub cyklofosfamidu w skuteczność takich schematów, w szczególności nie wtedy, gdy taksan jest podawany sekwencyjnie lub wspólnie. Tak więc grupa NSABP zrezygnowała ze stosowania 5-FU z ich schematu adiuwantowego. Biorąc pod uwagę cyklofosfamid, związek ten wydaje się zwiększać rakotwórcze działanie antracyklin, zwiększając ryzyko wtórnej białaczki, podczas gdy udział w skuteczności przeciwnowotworowej schematu pozostaje niepewny. Wiadomo, że taksany mają znaczące działanie przeciwnowotworowe w przypadku raka piersi, gdy są podawane w monoterapii. Biorąc pod uwagę docetaksel, ogólnie zalecana dawka w monoterapii wynosi 100 mg/m2, podczas gdy dawka 75 mg/m2 jest zalecana w przypadku stosowania skojarzonego. W związku z tym istnieje możliwość, że dawka do stosowania skojarzonego może być suboptymalna u niektórych pacjentów.

Uzasadnienie sekwencyjnego podejścia jest dodatkowo poparte badaniami nad rakiem piersi z przerzutami.

Cele naukowe Chociaż w systemach eksperymentalnych zidentyfikowano wiele mechanizmów oporności, mamy niewielką wiedzę, co może być przyczyną lekooporności w ludzkich nowotworach. Do dotychczas zidentyfikowanych czynników, które zostały uznane za związane z opornością na chemioterapię w raku piersi, należą amplifikacja HER-2 / Topo-II oraz mutacje wpływające na TP53.

Ostatnio kilka grup zbadało odpowiedź na chemioterapię przy użyciu mikromacierzy mRNA. Chociaż badania te konsekwentnie identyfikowały różne profile genów korelujące z reakcją na różne schematy, wartość predykcyjna była zbyt niska do zastosowania klinicznego. Co więcej, wyniki nie poszerzyły naszej wiedzy na temat mechanizmów biologicznych powodujących oporność na leki. W przeciwieństwie do tego badania badające różne formy raka zaczęły ujawniać określone zmiany genów, w szczególności wpływające na szlaki naprawy uszkodzeń DNA lub apoptozy w związku z opornością na leki. Dlatego naszym głównym celem jest zbadanie potencjalnych zaburzeń genów w oparciu o hipotezy funkcjonalne.

Głównym problemem identyfikującym mechanizmy lekooporności jest badanie różnych związków na bazie monoleku. Klinicznie głównym powodem łączenia lub podawania sekwencyjnego antracykliny i taksanu jest skuteczność każdego związku w połączeniu ze znacznym brakiem oporności krzyżowej. Podawany jako schemat łączony, ogranicza to możliwość identyfikacji mechanizmów oporności/wrażliwości na każdy związek z osobna. Pod warunkiem, że schemat sekwencyjny zapewnia taką samą skuteczność jak schemat łączony, takie podejście jest uzasadnione etycznie. Tak więc, w przypadku pacjenta, któremu podano jednocześnie 2 i 3 leki, potencjalnie może zareagować tylko na jeden lek, jednocześnie wykazując toksyczność innych związków. W przypadku braku odpowiedzi na pojedynczy związek, można go wymienić na alternatywną opcję leczenia. Kontrastuje to z możliwościami, jakie daje leczenie uzupełniające. W terapii adjuwantowej nie ma możliwości oceny odpowiedzi na poszczególne leki; w związku z tym różne związki muszą być podawane wspólnie.

Na podstawie tego, co powiedziano powyżej, uważamy, że sekwencyjne leczenie z dużą gęstością dawek z użyciem kolejno epirubicyny i docetakselu jest wykonalną opcją leczenia.

Schemat leczenia Każdy pacjent otrzyma 4 cykle epirubicyny 60 mg/m2 podawane w odstępach 2 tygodniowych razem z G-CSF. Następnie docetaksel w dawce 100 mg/m2 pc. będzie podawany w odstępach 2 tygodniowych przez 4 cykle. U pacjentów z dodatnim statusem HER2 zostanie wdrożony trastuzumab (Herceptin) razem z docetakselem, ale nie podczas leczenia antracyklinami.

Inscenizacja na linii podstawowej

Po wyrażeniu świadomej zgody pacjenci zostaną podzieleni na etapy w następujący sposób:

• MRI obu piersi
• Rentgen klatki piersiowej
• USG wątroby (w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia przerzutów; następnie potwierdzenie CT i/lub MRI)
• Scyntygram szkieletu. Wszelkie pozytywne wyniki należy potwierdzić kolejnymi zdjęciami rentgenowskimi / tomografią komputerową i / lub rezonansem magnetycznym
• EKG
• LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory)

Ocena odpowiedzi Odpowiedź zostanie oceniona na podstawie badania klinicznego i MRI, przy czym każdą ocenę należy przeprowadzić oddzielnie.

Badanie kliniczne zostanie przeprowadzone przed rozpoczęciem terapii (przed biopsją chirurgiczną), a następnie po 4, 6 i 8 tygodniach terapii. Odpowiedź zostanie sklasyfikowana zgodnie ze wspólnymi kryteriami „RECIST”. Należy zrobić ważny wyjątek. Jak argumentowano w poprzednim protokole, uważamy, że definicja RECIST „postępującej choroby” jako 20% wzrost sumy największych średnic guzów jest zbyt liberalna w odniesieniu do dużych guzów pierwotnych. Na podstawie doświadczeń naszej kliniki uważamy, że definicja choroby postępującej jako wzrost o > 25% iloczynu największej średnicy guza i jego prostopadłości (poprzednie wspólne kryteria UICC) jest definicją bardziej odpowiednią, chroniącą pacjentów przed poddaniem się pogorszenie ich stanu klinicznego. Jest to zgodne z naszymi wcześniejszymi doświadczeniami.

W przypadku „postępującej choroby” na dowolnym etapie leczenia epirubicyną pacjent natychmiast przerwie leczenie epirubicyną i rozpocznie leczenie docetakselem. W przypadku progresji choroby podczas leczenia docetakselem dalsze leczenie pozostawia się decyzji lekarza.

Biorąc pod uwagę ocenę MRI, należy ją wykonać przed rozpoczęciem leczenia, w przerwie po 4. cyklu epirubicyny (przed rozpoczęciem docetakselu) oraz po 4. cyklu docetakselu, przed operacją.

Pobieranie próbek tkanek

1. Każdy pacjent przed rozpoczęciem leczenia zostanie poddany biopsji chirurgicznej.
2. Biopsję Tru-cut należy wykonać 24 godziny po podaniu pierwszego cyklu epirubicyny, aby ocenić „natychmiastowe” zmiany w odpowiedzi na uszkodzenie cytotoksyczne.
3. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia docetakselem pobierana jest trzecia próbka (tym razem biopsja Tru-Cut) do szybkiego zamrożenia.
4. Biopsję Tru-cut należy wykonać 24 godziny po podaniu pierwszego cyklu docetakselu, aby ocenić „natychmiastowe” zmiany w odpowiedzi na uszkodzenie cytotoksyczne.
5. Na koniec tkanka nowotworowa jest pobierana i zamrażana podczas zabiegu chirurgicznego po leczeniu docetakselem.

Aspiracja szpiku kostnego Jednostronna aspiracja szpiku kostnego wykonywana jest przed rozpoczęciem chemioterapii.

Punkt końcowy badania

• Pierwszorzędowym punktem końcowym jest skorelowanie parametrów molekularnych z obiektywną odpowiedzią na każdy z 2 zastosowanych schematów.

• Drugorzędowym punktem końcowym są

  : - skorelowanie parametrów molekularnych z przeżyciem wolnym od nawrotów i całkowitym przeżyciem

• identyfikacja i badanie cech nabłonkowych i mezenchymalnych komórek macierzystych wyizolowanych z tkanki nowotworowej i szpiku kostnego

Chirurgia Podczas gdy w wielu ośrodkach praktykuje się konserwatywne operacje piersi w przypadku guzów, których stadium z powodzeniem obniżono w wyniku leczenia podstawowego, my generalnie stosujemy podejście konserwatywne, opowiadając się za mastektomią. Jednak obniżenie stopnia zaawansowania z powodu ograniczonej operacji nie jest pierwszorzędowym ani drugorzędowym punktem końcowym tego badania. Ogólnie rzecz biorąc, będziemy opowiadać się za mastektomią również u pacjentek z całkowitą odpowiedzią kliniczną. Jednak ta praktyka może ulec zmianie w oparciu o współczesne wyniki z innych ośrodków, a protokół dopuszcza ograniczoną liczbę operacji według uznania lekarza u poszczególnych pacjentów.

Badania laboratoryjne Dziedzina biologii molekularnej rozwija się bardzo dynamicznie zarówno w zakresie wiedzy biologicznej, jak i technicznych metod analitycznych. Dlatego nie jest możliwe przewidzenie z góry, które geny mogą być szczególnie interesujące za 5 lat od poznania; nie można też całkowicie przewidzieć, jakie metody laboratoryjne będą dostępne. Naszym celem jest zbadanie potencjalnych zmian genetycznych wyjaśniających mechanizmy lekooporności. Chociaż nie jest możliwe szczegółowe przewidzenie, cel badania i wszelkie analizy, które należy przeprowadzić, powinny zmierzać do tego głównego celu.

Liczba pacjentów do włączenia Badanie jest eksploracyjnym badaniem translacyjnym. W związku z tym nie znamy liczby pacjentów, u których spodziewana jest całkowita odpowiedź kliniczna lub patologiczna. Obecnie średniorocznie do naszego Oddziału kierowanych jest 20 pacjentek w celu diagnostyki miejscowo zaawansowanego raka piersi; łącznie z pacjentami z guzami o średnicy od 4 do 5 cm, szacujemy, że całkowita liczba może wynosić od 30 do 40 pacjentów rocznie. Z tej kohorty szacujemy średnią liczbę 20 pacjentów, którzy zostaną włączeni do badania w ujęciu rocznym. Naszym celem jest rekrutacja 100 pacjentów z minimum 60.

Publikacja Naszym celem jest opublikowanie wyników tego badania w recenzowanych międzynarodowych czasopismach, których autorami są współpracownicy z kliniki i laboratorium.

Bibliografia; od Administratora wersji próbnej na żądanie.