Prædiktorer for respons på dosistæt Docetaxel og epirubicin brystkræft (DDP)

Formål Det videnskabelige formål med denne undersøgelse er at udforske mekanismer for resistens over for kemoterapi ved brystkræft. For at gøre det udforsker vi molekylære parametre, der forudsiger respons på kemoterapi administreret før lokal terapi i store, primære brystkræftformer.

Baggrund Neoadjuverende (primær medicinsk) terapi har fået bred accept som primær terapi ved brystkræft. Derudover giver denne behandling en optimal ramme, der studerer mekanismerne for lægemiddelresistens i humane kræftformer.

I betragtning af kemoterapi til primær brystkræftbehandling har den moderne tendens været at behandle disse tumorer mere aggressivt. Højdosisbehandling, der involverer stamcellestøtte, anbefales ikke, da dette ikke har vist sig at forbedre langtidsoverlevelsen ved tidlig brystkræft. Men holdningen generelt har været mod en mere aggressiv tilgang inden for rammerne af "konventionel" terapi.

Baseret på teoretisk modellering er en alternativ tilgang, "dosistæt" terapi, blevet anbefalet. For nylig blev dette koncept testet i to adjuverende forsøg. Således afslørede Citron et al, der anvendte doxorubicin, paclitaxel og cyclofosfamid, et forbedret resultat for dosistæt (2-ugers) administration sammenlignet med almindelig 3-ugers planlægning. I modsætning hertil rapporterede det tyske GEPARDUO-studie, at doxorubicin plus cyclophosphamid og docetaxel, givet i rækkefølge på 3-ugers basis (8 cyklusser), var bedre end doxorubicin og docetaxel givet sammen på 2-ugers basis i 4 cyklusser. Imidlertid var de administrerede doser (doxorubicin 50 versus 60 mg/m2; docetaxel 75 versus 100 mg/m2) uens, hvilket betyder, at den samlede lægemiddeldosiseksponering var forskellig mellem de to behandlingsarme. Mens flere data er berettigede, tyder en rimelig fortolkning af tilgængelige data på sekventiel administration af forskellige forbindelser i en dosis-densitetstilgang til at være et passende regime, forudsat at der gives tilstrækkelige totale doser.

Begrundelse for kur I betragtning af antracykliner, kombinerer de fleste kure i dag enten epirubicin eller doxorubicin i kombination med 5-fluorouracil og cyclophosphamid. Baseret på evidensen i litteraturen er det imidlertid ikke klart, hvad bidraget af 5-FU eller cyclophosphamid er til effektiviteten af ​​sådanne regimer, især ikke når en taxan administreres i sekvens eller sammen. NSABP-gruppen har således opgivet brugen af ​​5-FU fra deres adjuvansregime. I betragtning af cyclophosphamid synes denne forbindelse at bidrage til den carcinogenetiske virkning af antracykliner, hvilket øger risikoen for sekundær leukæmi, mens bidraget til kurens antitumoreffektivitet forbliver usikkert. Taxanerne er kendt for at have betydelige antitumoreffekter ved brystkræft, når de administreres som monoterapi. I betragtning af docetaxel er den dosis, der generelt anbefales til monoterapi, 100 mg/m2, mens en dosis på 75 mg/m2 anbefales til kombineret brug. Der er således potentiale for, at dosis til kombineret brug kan være suboptimal hos nogle patienter.

Begrundelsen for en sekventiel tilgang understøttes yderligere af undersøgelser af metastatisk brystkræft.

Videnskabelige mål Mens mange mekanismer for resistens er blevet identificeret i eksperimentelle systemer, har vi ringe viden om, hvad der kan være årsagen til lægemiddelresistens i humane kræftformer. De faktorer, der hidtil er identificeret, som er blevet fundet forbundet med resistens over for kemoterapi ved brystkræft, er amplifikation af HER-2/Topo-II og mutationer, der påvirker TP53.

For nylig har adskillige grupper undersøgt reaktionsevne over for kemoterapi ved hjælp af mRNA-mikroarrays. Mens disse undersøgelser konsekvent identificerede forskellige genprofiler, der korrelerede med reaktion på forskellige regimer, var den prædiktive værdi for lav til klinisk anvendelse. Desuden bidrog resultaterne ikke til vores forståelse af de biologiske mekanismer, der forårsager lægemiddelresistens. I modsætning hertil er undersøgelser, der udforsker forskellige former for kræft, begyndt at afsløre specifikke genændringer, som især påvirker DNA-skadereparationsveje eller apoptose i forhold til lægemiddelresistens. Vores primære mål er således at udforske potentielle genforstyrrelser baseret på funktionelle hypoteser.

Et vigtigt problem med at identificere mekanismer for lægemiddelresistens er at udforske forskellige forbindelser på monolægemiddelbasis. Klinisk er hovedårsagen til at kombinere eller administrere sekventielt en anthracyclin og en taxan effektiviteten af ​​hver forbindelse kombineret med en betydelig mangel på krydsresistens. Administreret som et kombineret skema begrænser dette muligheden for at identificere mekanismerne for resistens/følsomhed over for hver forbindelse individuelt. Forudsat at et sekventielt regime giver samme effekt som et kombineret skema, er en sådan tilgang etisk berettiget. For en patient, der får 2 og 3 lægemidler sammen, kan potentialet være, at de kun reagerer på ét lægemiddel, mens de har de andre forbindelsers toksicitet. I tilfælde af manglende respons på et enkelt stof, kan dette udskiftes med en alternativ behandlingsmulighed. Dette står i kontrast til de muligheder, der gives i adjuvans-indstillingen. I adjuverende terapi er der ingen måde, hvorpå vi kan vurdere responsen på individuelle lægemidler; de forskellige forbindelser skal derfor administreres i samråd.

Baseret på det nævnte ovenfor, anser vi sekventiel dosistæt behandling med epirubicin og docetaxel sekventielt for at være en mulig behandlingsmulighed.

Behandlingsregime Hver patient vil modtage 4 cyklusser af epirubicin 60 mg/m2 givet med 2 ugentlige intervaller sammen med G-CSF. Derefter vil docetaxel 100 mg/m2 blive givet med 2 ugentlige intervaller i 4 cyklusser. Patienter, der afslører positivitet for HER2-status, vil få implementeret trastuzumab (Herceptin) sammen med docetaxel, men ikke under antracyklinbehandling.

Iscenesættelse ved baseline

Efter at have givet informeret samtykke vil patienterne blive iscenesat som følger:

• MR af begge bryster
• Røntgen af ​​thorax
• Leverultralyd (i tilfælde af mistanke om eller verificeret metastaser; efterfølges af CT- og/eller MR-bekræftelse)
• Skeletscintigram. Eventuelle positive fund skal bekræftes ved efterfølgende røntgen/CT og/eller MR
• EKG
• LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction)

Responsevaluering Respons vil blive evalueret baseret på klinisk undersøgelse og MR, hver vurdering skal udføres separat.

Klinisk undersøgelse vil blive udført før påbegyndelse af behandlingen (før kirurgisk biopsi) og efterfølgende ved 4, 6 og 8 uger efter behandlingen. Svaret vil blive klassificeret efter de almindelige "RECIST"-kriterier. En vigtig undtagelse skal gøres. Som argumenteret i en tidligere protokol betragter vi RECIST-definitionen af ​​"progressiv sygdom" som en stigning på 20 % i summen af ​​de største tumordiametre for at være for liberal med hensyn til store primære tumorer. Baseret på erfaring i vores klinik mener vi, at definitionen af ​​progressiv sygdom som en stigning på > 25 % i produktet af den største tumordiameter og dens vinkelret (de tidligere almindelige UICC-kriterier) er en mere passende definition, der beskytter patienterne mod at gennemgå forværring af deres kliniske tilstand. Dette er i overensstemmelse med vores tidligere erfaringer.

I tilfælde af "progressiv sygdom" på et hvilket som helst tidspunkt under epirubicinbehandling, vil patienten afslutte epirubicin øjeblikkeligt og gå i gang med docetaxelbehandling. I tilfælde af progressiv sygdom under behandling med docetaxel overlades yderligere behandling til lægens skøn.

I betragtning af MR-vurdering bør dette udføres før påbegyndelse af behandlingen, i intervallet efter den 4. cyklus af epirubicin (før påbegyndelse af docetaxel) og efter den 4. cyklus med docetaxel før operation.

Vævsprøvetagning

1. Hver patient vil gennemgå en kirurgisk biopsi inden behandlingen påbegyndes.
2. En Tru-cut biopsi bør tages 24 timer efter administration af den første epirubicin-cyklus for at vurdere "umiddelbare" ændringer som reaktion på cytotoksisk skade.
3. Umiddelbart før påbegyndelse af behandling med docetaxel udtages en tredje prøve (denne gang en Tru-Cut-biopsi) til snap-frysning.
4. En Tru-cut biopsi bør tages 24 timer efter administration af den første docetaxel-cyklus for at vurdere "umiddelbare" ændringer som reaktion på cytotoksisk skade.
5. Til sidst opsamles tumorvæv og lynfryses ved operation efter docetaxelbehandling.

Knoglemarvsaspiration En enkelt unilateral knoglemarvsaspiration udføres før påbegyndelse af kemoterapibehandling.

Undersøg endepunkt

• Det primære endepunkt er at korrelere molekylære parametre til objektiv respons på hver af de 2 anvendte regimer.

• Sekundært endepunkt er

  : - at korrelere molekylære parametre til tilbagefaldsfri og samlet overlevelse

• at identificere og udforske karakteristika af epitel- og mesenkymale stamceller isoleret i tumorvæv og knoglemarv

Kirurgi Mens mange centre praktiserer konservativ brystkirurgi for tumorer, der med succes er nedbrudt af primær medicinsk behandling, har vi generelt anvendt en konservativ tilgang, hvor vi går ind for mastektomi. Downstaging for begrænset operation er dog ikke et primært eller sekundært endepunkt i denne undersøgelse. Generelt vil vi gå ind for mastektomi også for patienter med en klinisk komplet respons. Denne praksis kan dog ændre sig baseret på nutidige resultater fra andre centre, og protokollen tillader begrænset operation efter lægens skøn hos individuelle patienter.

Laboratorieundersøgelser Området molekylærbiologi er i hastig udvikling med hensyn til biologisk viden såvel som tekniske analytiske metoder. Det er således ikke muligt på forhånd at forudsige, hvilke gener der kan være af særlig interesse om 5 år fra kendskab til; det er heller ikke muligt helt at forudse, hvilke laboratoriemetoder der vil være tilgængelige. Vores mål er at udforske potentielle genetiske ændringer, der forklarer mekanismerne bag lægemiddelresistens. Selvom det ikke er muligt at forudsige i detaljer, bør formålet med undersøgelsen og alle analyser, der skal udføres, sigte mod dette hovedmål.

Antal patienter, der skal indskrives Undersøgelsen er en eksplorativ translationel undersøgelse. Vi kender således ikke antallet af patienter, der forventes at opnå et klinisk eller patologisk komplet respons. I øjeblikket henvises i gennemsnit 20 patienter til vores afdeling for diagnosticering af lokalt fremskreden brystkræft på årsbasis; inklusive patienter med tumorer, der måler mellem 4 og 5 cm i diameter, vurderer vi, at det samlede antal kan være et sted mellem 30 og 40 patienter om året. Fra denne kohorte estimerer vi et gennemsnitligt antal på 20 patienter, der skal optages i undersøgelsen på årsbasis. Vores mål er at rekruttere 100 patienter med minimum 60.

Publikation Vores mål er at publicere resultaterne fra denne undersøgelse i peer-reviewede internationale tidsskrifter med bidragydere fra klinikken og laboratoriet som forfattere.

Referencer; fra forsøgsadministratoren efter anmodning.