Prédicteurs de la réponse au cancer du sein au docétaxel et à l'épirubicine à forte dose (DDP)

Objectif L'objectif scientifique de cette étude est d'explorer les mécanismes de résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein. Pour ce faire, nous explorons les paramètres moléculaires prédisant la réponse à la chimiothérapie administrée avant le traitement local dans les grands cancers du sein primitifs.

Contexte Le traitement néoadjuvant (médical primaire) est largement accepté comme traitement primaire du cancer du sein. De plus, ce traitement offre un cadre optimal pour étudier les mécanismes de résistance aux médicaments dans les cancers humains.

Considérant la chimiothérapie pour le traitement primaire du cancer du sein, la tendance contemporaine a été de traiter ces tumeurs de manière plus agressive. La thérapie à haute dose impliquant le soutien des cellules souches n'est pas recommandée, car il n'a pas été démontré qu'elle améliore la survie à long terme dans le cancer du sein précoce. Cependant, l'attitude générale a été vers une approche plus agressive dans le cadre de la thérapie "conventionnelle".

Sur la base d'une modélisation théorique, une approche alternative, la thérapie « dose-dense », a été préconisée. Récemment, ce concept a été mis à l'épreuve dans deux essais adjuvants. Ainsi, Citron et al appliquant la doxorubicine, le paclitaxel et le cyclofosfamide ont révélé un résultat amélioré pour l'administration à dose dense (2 semaines) par rapport à la programmation régulière de 3 semaines. En revanche, l'étude allemande GEPARDUO a rapporté que la doxorubicine associée au cyclophosphamide et au docétaxel, administrés en séquence sur une base de 3 semaines (8 cycles), était supérieure à la doxorubicine et au docétaxel administrés de concert sur une base de 2 semaines pendant 4 cycles. Cependant, les doses administrées (doxorubicine 50 versus 60 mg/m2 ; docétaxel 75 versus 100 mg/m2) étaient inégales, ce qui signifie que l'exposition totale à la dose de médicament différait entre les deux bras de traitement. Bien que davantage de données soient justifiées, une interprétation raisonnable des données disponibles suggère que l'administration séquentielle de différents composés dans une approche dose-densité est un régime approprié à condition que des doses totales adéquates soient administrées.

Justification du régime En ce qui concerne les anthracyclines, la plupart des régimes associent aujourd'hui soit l'épirubicine soit la doxorubicine de concert avec le 5-fluorouracile et le cyclophosphamide. Cependant, sur la base des preuves de la littérature, il n'est pas clair quelle est la contribution du 5-FU ou du cyclophosphamide à l'efficacité de ces régimes, en particulier lorsqu'un taxane est administré en séquence ou de concert. Ainsi, le groupe NSABP a abandonné l'utilisation du 5-FU de son régime adjuvant. Considérant le cyclophosphamide, ce composé semble ajouter à l'effet carcinogénétique des anthracyclines augmentant le risque de leucémie secondaire, tandis que la contribution à l'efficacité antitumorale du régime reste incertaine. Les taxanes sont connus pour avoir des effets antitumoraux significatifs dans le cancer du sein lorsqu'ils sont administrés en monothérapie. Concernant le docétaxel, la dose généralement préconisée en monothérapie est de 100 mg/m2, alors qu'une dose de 75mg/m2 est préconisée en association. Ainsi, il est possible que la dose pour une utilisation combinée soit sous-optimale chez certains patients.

La justification d'une approche séquentielle est en outre étayée par des études sur le cancer du sein métastatique.

Objectifs scientifiques Alors que de nombreux mécanismes de résistance ont été identifiés dans des systèmes expérimentaux, nous avons peu de connaissances sur ce qui peut être à l'origine de la résistance aux médicaments dans les cancers humains. Les facteurs identifiés à ce jour qui ont été trouvés associés à la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein sont l'amplification de HER-2/Topo-II et les mutations affectant TP53.

Récemment, plusieurs groupes ont exploré la réactivité à la chimiothérapie à l'aide de puces à ARNm. Bien que ces études aient systématiquement identifié différents profils génétiques corrélés à la réactivité à différents régimes, la valeur prédictive était trop faible pour une application clinique. De plus, les résultats n'ont pas ajouté à notre compréhension des mécanismes biologiques à l'origine de la résistance aux médicaments. En revanche, des études explorant différentes formes de cancer ont commencé à révéler des altérations génétiques spécifiques, affectant notamment les voies de réparation des dommages à l'ADN ou l'apoptose en relation avec la résistance aux médicaments. Ainsi, notre objectif principal est d'explorer les perturbations génétiques potentielles sur la base d'hypothèses fonctionnelles.

Un problème majeur d'identification des mécanismes de résistance aux médicaments est d'explorer différents composés sur une base monomédicamenteuse. Cliniquement, la raison majeure de l'association ou de l'administration séquentielle d'une anthracycline et d'un taxane est l'efficacité de chaque composé associée à une absence significative de résistance croisée. Administré sous forme de schéma combiné, cela limite la possibilité d'identifier les mécanismes de résistance/sensibilité à chaque composé individuellement. À condition qu'un schéma séquentiel fournisse la même efficacité qu'un schéma combiné, une telle approche est justifiée d'un point de vue éthique. Ainsi, pour un patient recevant 2 et 3 médicaments de concert, il se peut qu'il réponde à un seul médicament, tout en ayant la toxicité des autres composés. En cas de non-réponse à un seul composé, celui-ci peut être échangé contre une autre option de traitement. Cela contraste avec les possibilités offertes dans le cadre adjuvant. En thérapie adjuvante, il n'y a aucun moyen d'évaluer la réponse à des médicaments individuels ; ainsi les différents composés doivent être administrés de concert.

Sur la base de ce qui est dit ci-dessus, nous considérons qu'un traitement séquentiel à dose dense utilisant séquentiellement l'épirubicine et le docétaxel est une option de traitement réalisable.

Schéma thérapeutique Chaque patient recevra 4 cycles d'épirubicine 60 mg/m2 administrés à intervalles de 2 semaines avec du G-CSF. Par la suite, le docétaxel 100 mg/m2 sera administré à intervalles de 2 semaines pendant 4 cycles. Les patients révélant une positivité pour le statut HER2 auront le trastuzumab (Herceptin) mis en œuvre avec le docétaxel mais pas pendant le traitement par anthracycline.

Mise en scène au départ

Après avoir donné leur consentement éclairé, les patients seront répartis comme suit :

• IRM des deux seins
• Radiographie pulmonaire
• Échographie hépatique (en cas de suspicion ou de vérification de métastases ; à suivre d'une confirmation par TDM et/ou IRM)
• Scintigramme squelettique. Tout résultat positif doit être confirmé par une radiographie / tomodensitométrie et / ou IRM ultérieure
• ECG
• FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche)

Évaluation de la réponse La réponse sera évaluée sur la base d'un examen clinique et d'une IRM, chaque évaluation devant être effectuée séparément.

L'examen clinique sera effectué avant le début du traitement (avant la biopsie chirurgicale) et par la suite à 4, 6 et 8 semaines de traitement. Les réponses seront classées selon les critères communs "RECIST". Une exception importante est à faire. Comme indiqué dans un protocole précédent, nous considérons que la définition RECIST de « maladie progressive » comme une augmentation de 20 % de la somme des plus grands diamètres de tumeurs est trop libérale par rapport aux grandes tumeurs primaires. Sur la base de l'expérience de notre clinique, nous pensons que la définition d'une maladie évolutive comme une augmentation de plus de 25 % du produit du plus grand diamètre de la tumeur et de sa perpendiculaire (les critères UICC communs précédents) est une définition plus appropriée, protégeant les patients contre les détérioration de leur état clinique. Ceci est conforme à notre expérience précédente.

En cas de « maladie évolutive » à n'importe quel stade du traitement par l'épirubicine, le patient arrêtera immédiatement l'épirubicine et poursuivra le traitement par le docétaxel. En cas d'évolution de la maladie sous traitement par docétaxel, la poursuite du traitement est laissée à l'appréciation du médecin.

Compte tenu de l'évaluation par IRM, celle-ci doit être effectuée avant le début du traitement, dans l'intervalle suivant le 4e cycle d'épirubicine (avant de commencer le docétaxel) et après le 4e cycle de docétaxel, avant la chirurgie.

Prélèvement de tissus

1. Chaque patient subira une biopsie chirurgicale avant de commencer le traitement.
2. Une biopsie Tru-cut doit être obtenue 24 heures après l'administration du premier cycle d'épirubicine pour évaluer les altérations "immédiates" en réponse aux dommages cytotoxiques.
3. Immédiatement avant de commencer le traitement avec le docétaxel, un troisième échantillon (cette fois une biopsie Tru-Cut) est obtenu pour une congélation rapide.
4. Une biopsie Tru-cut doit être obtenue 24 heures après l'administration du premier cycle de docétaxel pour évaluer les altérations "immédiates" en réponse aux dommages cytotoxiques.
5. Enfin, le tissu tumoral est prélevé et congelé instantanément lors de la chirurgie après un traitement au docétaxel.

Aspiration de la moelle osseuse Une seule aspiration unilatérale de la moelle osseuse est effectuée avant de commencer le traitement de chimiothérapie.

Point final de l'étude

• Le critère d'évaluation principal est de corréler les paramètres moléculaires à la réponse objective à chacun des 2 régimes appliqués.

• Les critères secondaires sont

  : - de corréler les paramètres moléculaires à la survie sans récidive et globale

• identifier et explorer les caractéristiques des cellules souches épithéliales et mésenchymateuses isolées dans le tissu tumoral et la moelle osseuse

Chirurgie Alors que de nombreux centres pratiquent la chirurgie conservatrice du sein pour les tumeurs déclassées avec succès par un traitement médical primaire, nous avons en général appliqué une approche conservatrice, préconisant la mastectomie. Cependant, la rétrogradation pour une chirurgie limitée n'est pas un critère d'évaluation principal ou secondaire de cette étude. En général, nous préconiserons la mastectomie également pour les patientes présentant une réponse clinique complète. Cependant, cette pratique peut changer en fonction des résultats contemporains d'autres centres, et le protocole autorise une intervention chirurgicale limitée à la discrétion du médecin chez des patients individuels.

Enquêtes de laboratoire Le domaine de la biologie moléculaire se développe rapidement en ce qui concerne les connaissances biologiques ainsi que les méthodes analytiques techniques. Ainsi, il n'est pas possible de prédire à l'avance quels gènes peuvent présenter un intérêt particulier dans 5 ans à partir de la date de connaissance ; il n'est pas non plus possible de prévoir complètement quelles méthodes de laboratoire seront disponibles. Notre objectif est d'explorer les altérations génétiques potentielles expliquant les mécanismes de la résistance aux médicaments. Bien qu'il ne soit pas possible de prédire en détail, l'objectif de l'étude et toutes les analyses à effectuer doivent viser cet objectif majeur.

Nombre de patients à recruter L'étude est une étude translationnelle exploratoire. Ainsi, nous ne connaissons pas le nombre de patients attendus pour obtenir une réponse clinique ou pathologique complète. Actuellement, en moyenne 20 patientes sont référées annuellement à notre service pour un diagnostic de cancer du sein localement avancé ; en incluant les patients atteints de tumeurs mesurant entre 4 et 5 cm de diamètre, nous estimons que le nombre total pourrait se situer entre 30 et 40 patients par an. À partir de cette cohorte, nous estimons qu'un nombre moyen de 20 patients seront enrôlés dans l'étude sur une base annuelle. Notre objectif est de recruter 100 patients avec un minimum de 60.

Publication Notre objectif est de publier les résultats de cette étude dans des revues internationales à comité de lecture avec des contributeurs de la clinique et du laboratoire comme auteurs.

Les références; de l'administrateur de l'essai sur demande.