Prediktory pro odpověď na docetaxel a epirubicin s vysokou dávkou rakoviny prsu (DDP)

Cíl Vědeckým cílem této studie je prozkoumat mechanismy rezistence na chemoterapii u rakoviny prsu. Abychom tak učinili, zkoumáme molekulární parametry predikující odpověď na chemoterapii podávanou před lokální terapií u velkých primárních karcinomů prsu.

Dosavadní stav techniky Neoadjuvantní (primární medikamentózní) terapie má široké uplatnění jako primární terapie u karcinomu prsu. Kromě toho tato léčba poskytuje optimální prostředí pro studium mechanismů lékové rezistence u lidských rakovin.

Pokud jde o chemoterapii pro primární léčbu rakoviny prsu, současný trend je léčit tyto nádory agresivněji. Léčba vysokými dávkami zahrnující podporu kmenových buněk není doporučována, protože nebylo prokázáno, že by zlepšila dlouhodobé přežití u časného karcinomu prsu. Obecně však byl postoj k agresivnějšímu přístupu v rámci „konvenční“ terapie.

Na základě teoretického modelování byl prosazován alternativní přístup, „dávkově-hustá“ terapie. Nedávno byl tento koncept testován ve dvou adjuvantních studiích. Citron et al. aplikující doxorubicin, paclitaxel a cyklofosfamid tedy odhalili zlepšený výsledek pro dávkově husté (2týdenní) podávání ve srovnání s pravidelným 3týdenním rozvrhem. Naproti tomu německá studie GEPARDUO uvádí, že doxorubicin plus cyklofosfamid a docetaxel, podávané postupně ve 3 týdnech (8 cyklů), jsou lepší než doxorubicin a docetaxel podávané společně ve 2 týdnech ve 4 cyklech. Podávané dávky (doxorubicin 50 versus 60 mg/m2; docetaxel 75 versus 100 mg/m2) však nebyly stejné, což znamená, že celková expozice léku se mezi oběma léčebnými rameny lišila. I když je zaručeno více údajů, rozumná interpretace dostupných údajů naznačuje, že sekvenční podávání různých sloučenin v přístupu založeném na dávkové hustotě je vhodným režimem za předpokladu, že jsou podávány adekvátní celkové dávky.

Odůvodnění režimu S ohledem na antracykliny většina dnešních režimů kombinuje buď epirubicin, nebo doxorubicin společně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem. Na základě důkazů v literatuře však není jasné, jaký je příspěvek 5-FU nebo cyklofosfamidu k účinnosti takových režimů, zejména ne, když je taxan podáván postupně nebo společně. Skupina NSABP tedy opustila použití 5-FU z jejich adjuvantního režimu. S ohledem na cyklofosfamid se zdá, že tato sloučenina přispívá ke karcinogenetickému účinku antracyklinů zvyšujících riziko sekundární leukémie, zatímco příspěvek k protinádorové účinnosti režimu zůstává nejistý. Je známo, že taxany mají významné protinádorové účinky u rakoviny prsu, pokud jsou podávány jako monoterapie. Pokud jde o docetaxel, dávka obecně doporučovaná pro monoterapii je 100 mg/m2, zatímco pro kombinované použití se doporučuje dávka 75 mg/m2. Existuje tedy možnost, že dávka pro kombinované použití může být u některých pacientů suboptimální.

Odůvodnění sekvenčního přístupu je dále podpořeno studiemi metastatického karcinomu prsu.

Vědecké cíle Zatímco v experimentálních systémech bylo identifikováno mnoho mechanismů rezistence, máme málo znalostí, co může být příčinou lékové rezistence u lidských rakovin. Dosud identifikované faktory, které byly nalezeny spojené s rezistencí na chemoterapii u rakoviny prsu, jsou amplifikace HER-2 / Topo-II a mutace ovlivňující TP53.

V poslední době několik skupin zkoumalo schopnost reagovat na chemoterapii pomocí mikročipů mRNA. Zatímco tyto studie konzistentně identifikovaly různé genové profily korelující s citlivostí na různé režimy, prediktivní hodnota byla pro klinickou aplikaci příliš nízká. Kromě toho výsledky nepřispěly k našemu pochopení biologických mechanismů způsobujících rezistenci na léky. Naproti tomu studie zkoumající různé formy rakoviny začaly odhalovat specifické změny genů, zejména ovlivňující dráhy opravy poškození DNA nebo apoptózy ve vztahu k rezistenci vůči lékům. Naším primárním cílem je tedy prozkoumat potenciální genové poruchy na základě funkčních hypotéz.

Hlavním problémem identifikace mechanismů lékové rezistence je zkoumání různých sloučenin na bázi monoléku. Klinicky je hlavním důvodem pro kombinování nebo podávání postupně antracyklinu a taxanu účinnost každé sloučeniny v kombinaci s významným nedostatkem zkřížené rezistence. Při podávání jako kombinované schéma to omezuje možnost identifikace mechanismů rezistence / citlivosti na každou sloučeninu jednotlivě. Za předpokladu, že sekvenční režim poskytuje stejnou účinnost jako kombinovaný režim, je takový přístup eticky oprávněný. U pacienta, kterému jsou podávány 2 a 3 léky ve shodě, tedy může být potenciální, že reagují pouze na jeden lék, zatímco ostatní sloučeniny mají toxicitu. V případě nereagování na jednu sloučeninu může být tato vyměněna za alternativní možnost léčby. To kontrastuje s možnostmi poskytovanými v adjuvantním nastavení. V adjuvantní terapii neexistuje způsob, kterým bychom mohli hodnotit odpověď na jednotlivé léky; takže různé sloučeniny musí být podávány ve shodě.

Na základě toho, co bylo řečeno výše, považujeme sekvenční dávku-denzní léčbu za použití postupně epirubicinu a docetaxelu za proveditelnou možnost léčby.

Léčebný režim Každý pacient dostane 4 cykly epirubicinu 60 mg/m2 podávané ve 2 týdenních intervalech společně s G-CSF. Poté bude docetaxel 100 mg/m2 podáván ve 2 týdenních intervalech po 4 cykly. Pacientkám s pozitivitou stavu HER2 bude aplikován trastuzumab (Herceptin) společně s docetaxelem, ale ne během léčby antracykliny.

Inscenace na základní linii

Po udělení informovaného souhlasu budou pacienti rozděleni takto:

• MRI obou prsou
• Rentgen hrudníku
• Ultrazvuk jater (v případě podezření na metastázy nebo jejich ověření; následuje potvrzení CT a/nebo MRI)
• Kosterní scintigram. Jakékoli pozitivní nálezy musí být potvrzeny následným RTG/CT a/nebo MRI
• EKG
• LVEF (Ejekční frakce levé komory)

Hodnocení odpovědi Odpověď bude vyhodnocena na základě klinického vyšetření a MRI, přičemž každé hodnocení bude provedeno samostatně.

Klinické vyšetření bude provedeno před zahájením terapie (před chirurgickou biopsií) a následně po 4, 6 a 8 týdnech terapie. Odpověď bude klasifikována podle společných kritérií „RECIST“. Je třeba udělat důležitou výjimku. Jak bylo uvedeno v předchozím protokolu, považujeme definici RECIST pro „progresivní onemocnění“ jako 20% nárůst součtu největších průměrů nádorů za příliš liberální s ohledem na velké primární nádory. Na základě zkušeností na naší klinice považujeme za vhodnější definici progresivního onemocnění jako zvýšení o > 25 % součinu největšího průměru nádoru a jeho kolmice (dříve společná kritéria UICC), která chrání pacienty před podstoupením zhoršení jejich klinického stavu. To je v souladu s našimi předchozími zkušenostmi.

V případě „progresivního onemocnění“ v jakékoli fázi léčby epirubicinem pacient okamžitě ukončí léčbu epirubicinem a pokračuje v léčbě docetaxelem. V případě progresivního onemocnění při léčbě docetaxelem je další léčba ponechána na uvážení lékaře.

S ohledem na MRI vyšetření by mělo být provedeno před zahájením léčby, v intervalu po 4. cyklu epirubicinu (před zahájením docetaxelu) a po 4. cyklu docetaxelu před operací.

Odběr vzorků tkání

1. Každý pacient podstoupí před zahájením léčby chirurgickou biopsii.
2. Tru-cut biopsie by měla být získána 24 hodin po podání prvního epirubicinového cyklu, aby se zhodnotily „okamžité“ změny v reakci na cytotoxické poškození.
3. Bezprostředně před zahájením léčby docetaxelem se odebere třetí vzorek (tentokrát biopsie Tru-Cut) pro rychlé zmrazení.
4. Tru-cut biopsie by měla být provedena 24 hodin po podání prvního docetaxelového cyklu, aby bylo možné posoudit „okamžité“ změny v reakci na cytotoxické poškození.
5. Nakonec se odebere nádorová tkáň a rychle se zmrazí při operaci po terapii docetaxelem.

Aspirace kostní dřeně Jednostranná aspirace kostní dřeně se provádí před zahájením chemoterapeutické léčby.

Koncový bod studie

• Primárním cílem je korelovat molekulární parametry s objektivní odpovědí na každý ze 2 použitých režimů.

• Sekundárním koncovým bodem jsou

  : - korelovat molekulární parametry s přežitím bez relapsu a celkovým přežitím

• identifikovat a prozkoumat charakteristiky epiteliálních a mezenchymálních kmenových buněk izolovaných v nádorové tkáni a kostní dřeni

Chirurgie Zatímco mnohá centra praktikují konzervativní chirurgii prsu u nádorů úspěšně snížených primární léčbou, obecně jsme uplatňovali konzervativní přístup a obhajovali mastektomii. Downstaging pro omezenou operaci však není primárním ani sekundárním cílem této studie. Obecně se budeme zasazovat o mastektomii také u pacientů s klinickou kompletní odpovědí. Tato praxe se však může změnit na základě současných výsledků z jiných center a protokol umožňuje omezenou operaci podle uvážení lékaře u jednotlivých pacientů.

Laboratorní výzkumy Oblast molekulární biologie se rychle rozvíjí s ohledem na biologické poznatky i technické analytické metody. Není tedy možné předem předpovědět, které geny mohou být za 5 let zvláště zajímavé; není také možné zcela předvídat, jaké laboratorní metody budou dostupné. Naším cílem je prozkoumat potenciální genetické změny vysvětlující mechanismy lékové rezistence. I když to není možné podrobně předvídat, cíl studie a veškeré analýzy, které mají být provedeny, by měly směřovat k tomuto hlavnímu cíli.

Počet pacientů, kteří mají být zařazeni Studie je explorativní translační studií. Neznáme tedy počet pacientů, u kterých se očekává dosažení klinické nebo patologické kompletní odpovědi. V současné době je na naše oddělení ročně odesláno průměrně 20 pacientek pro diagnostiku lokálně pokročilého karcinomu prsu; včetně pacientů s nádory o průměru 4 až 5 cm odhadujeme, že celkový počet se může pohybovat někde mezi 30 až 40 pacienty za rok. Z této kohorty odhadujeme průměrný počet 20 pacientů ročně zařazených do studie. Naším cílem je získat 100 pacientů s minimálním počtem 60.

Publikace Naším cílem je publikovat výsledky této studie v recenzovaných mezinárodních časopisech, jejichž autory jsou přispěvatelé z kliniky a laboratoře.

Reference; od Správce zkušebního období na vyžádání.