소아 HIV에서 비타민 D와 칼슘이 뼈에 미치는 영향

A.1.a. 서문 이것은 HIV에 감염된 어린이와 청소년의 골량 증가에 대한 비타민 D3와 칼슘 보충의 24개월 효과를 평가하기 위해 고안된 전향적 무작위 이중 맹검 임상 시험입니다.

A.1.b. 대상자 모집 나. 포함 및 제외 기준을 충족하는 참여 사이트에서 치료를 받는 HIV 감염 아동 및 청소년 중에서 공동 조사자가 HIV 감염 피험자를 등록합니다.

A.1.c. 측정:

혈청 25(OH)D 수치 측정을 위한 혈액은 참여 임상 현장에서 HIV에 감염된 모든 아동 및 청소년으로부터 채취됩니다. 단면 연구 방문 전에 샘플을 분석하고 결과를 알려줍니다. 혈청 25(OH)D 수치는 참가자를 선택하는 데 사용됩니다. 다음 조치가 수행됩니다.

약물을 포함한 병력 병력 가임 여성의 임신 검사 신장 및 체중 사춘기 단계 평가 칼슘 및 비타민 D의 식이 섭취 평가 신체 활동 평가 총 신체 골 무기질 함량(TBBMC), 총 신체 골 무기질 밀도 측정( TBBBMD), 척추 BMC 및 BMD, 골 연령 방사선 사진 미네랄 대사 지표를 위한 금식 아침 채혈: 혈청 칼슘, 인산염, 알부민, 총 알칼리성 포스파타제 활성, 25(OH)D, 1,25(OH)2D, iPTH, 소변 칼슘과 크레아티닌.

뼈 전환 마커: 혈청 N-텔로펩티드(N-tx, 재흡수 마커), 뼈 특이 알칼리 포스파타제(BALP) 및 오스테오칼신(형성 마커) 이러한 측정은 SLRHC 소아 체성분 단위에서 수행됩니다.

A.2.a. 연구 설계:

이중 맹검, 무작위 시험은 24개월 동안 비타민 D3 및 칼슘 보충제와 위약이 뼈의 미네랄 축적에 미치는 영향을 비교할 것입니다. 8-16세의 60명의 HIV 감염 아동 및 청소년이 무작위로 비타민 D3와 칼슘 또는 위약을 투여받게 됩니다. 1차 결과 변수인 BMC 및 BMD는 무작위화 전과 무작위화 후 1년 및 2년 후에 측정됩니다. 혈청 25(OH)D, 1,25(OH)2D, PTH, 골교체 마커의 연속 측정은 연구 전과 연구 동안 정해진 간격으로 평가될 것입니다.

A.2.b. 치료 팔:

적격 피험자는 무작위 배정을 통해 다음 중 하나를 받도록 지정됩니다.

1. 비타민 D3(100,000IU 또는 2.5mg)를 60일마다 경구 투여하고 원소 칼슘 500mg을 1일 2회; 또는

2. 비타민 D3 위약을 60일마다 경구 투여하고 칼슘 위약을 1일 2회 투여합니다.

   A.2.c. 입장 및 무작위 방문:

   모든 적격 피험자는 단면 연구(섹션 D.2.f)에 참여함으로써 SLRHC 소아 체성분 단위에서 수행되는 초기 연구 항목 평가를 받게 됩니다. 적격 혈청 25(OH)D 수준은 단면 연구 방문 전에 알려질 것이므로 무작위 임상 시험에 적합한 연구 참가자는 단면 연구 방문 중에 둘 중 하나에 무작위로 할당될 수 있습니다(방법 참조). 치료 팔; 이러한 경우 단면 방문은 진입/기준선 방문으로도 기능합니다. 각 피험자에게 비타민 D3/위약의 첫 번째 용량을 제공하고 처음 30일 분량의 칼슘/위약을 분배합니다. 가임 능력이 있는 여성

   A.2.d. 후속 방문:

   참가자는 연구 첫 해 동안 매달, 두 번째 해 동안 두 달마다 볼 수 있습니다. 입력/기준선, 12개월 및 24개월 방문은 SLRHC 체성분 단위에서 이루어집니다. 다른 모든 방문은 일반적인 치료를 받는 현장에서 이루어집니다. 연구 방문 동안 2개월마다 비타민 D3/위약을 투여할 것입니다. 첫 해 동안 매월 방문하고 무작위 배정 후 두 번째 해 동안 2개월마다 30일 또는 60일 공급량의 칼슘/위약이 제공됩니다. 칼슘 보충에 대한 순응도는 방문할 때마다 평가됩니다.

   A.2.e. 12개월 및 24개월 연구 방문:

   이러한 방문은 SLRHC 체성분 단위에서 이루어집니다. 방문할 때마다 다음 테스트가 수행됩니다.

   약물을 포함한 병력 병력 가임 여성의 임신 검사 신장 및 체중 사춘기 단계 평가 칼슘 및 비타민 D의 식이 섭취 평가 신체 활동 평가 TBBMC, TBBBMD, 척추 BMC 및 BMD 결정 골나이 방사선 사진

   A.3. 행동 양식

   A.3.a. 무작위화:

   HIV에 감염된 어린이를 치료군으로 무작위 배정하는 것은 컴퓨터 생성 난수(Windows용 SAS 버전 8.2, SAS Institute, Cary, NC)에 의해 수행됩니다. 무작위화는 성별 및 연령(예: > 또는 < 14세)에 따라 계층화하여 치료 그룹이 이러한 변수와 관련하여 균형을 이루도록 합니다. 블록 무작위화를 사용하여 각 팔의 피험자 수가 시간이 지남에 따라 거의 유사하게 유지되도록 합니다. 무작위 순서는 연구 생물통계학자에 의해 생성되고 피험자가 등록될 때 활성 또는 위약 약물을 분배할 연구 약사에게 전달됩니다.

   A.3.b. 부착:

   칼슘/위약에 대한 순응도는 알약 수 및 블리스터 패키지 사용을 통해 각 방문 시 평가됩니다. 규정된 연구 방문 동안 감독된 투여에 의해 비타민 D/위약에 대한 준수가 보장될 것입니다.

   A.3.c. 소아 및 청소년의 골밀도 측정:

   HIV에 감염된 피험자의 뼈 미네랄 상태는 전신 및 요추 DXA 스캔으로 결정됩니다. 이들은 Hologic Delphi-A 스캐너를 사용하여 SLRHC 소아 체성분 단위에서 수행됩니다.

   DXA에 의한 그램 단위의 뼈 미네랄 함량 측정은 총 체내 칼슘과 밀접한 관련이 있습니다(Ellis 1996). 현재까지 이 연구소는 50개 이상의 연구 프로젝트 및 임상 시험을 위해 13,000명 이상의 피험자에게 DXA를 사용하여 골 미네랄 및 체성분 데이터를 제공했습니다.

   실험실에서 인간 피험자의 골밀도에 대한 cv는 0.8%입니다. 홀로직 델파이

   A.4.d. 골격 연령 평가:

   골격 나이는 DXA 스캔과 같은 날 SL 사이트 방사선과에서 수행되는 왼쪽 손목의 표준화된 뼈 나이 방사선 사진으로 결정됩니다. Greulich와 Pyle의 Atlas에서 손과 손목의 일반 필름을 사용하여 뼈 나이에 대한 성별 기준을 표준 참조로 사용합니다(Greulich and Pyle 1959). 피험자의 나이와 치료 상태를 알지 못하는 단일 소아 방사선과 전문의가 모든 뼈 나이 방사선 사진을 읽을 것입니다.

   등록 시 골격 성숙도(즉, 골단 융합).

   성숙은 뼈의 미네랄 축적에 중대한 영향을 미칩니다. 사춘기의 신체적 징후가 나타나기 전에 상대적 성숙도 또는 "생물학적 연령"을 평가할 수 있는 유일한 방법은 표준화된 X-레이로 골격 또는 "뼈 연령"을 측정하는 것입니다. 사춘기에 따른 뼈 성숙의 진행 속도는 개인마다 다르기 때문에 사춘기의 신체적 징후가 나타난 후에도 골격 연령은 계속 사용됩니다. 일반적인 건강 상태와 성장 및 사춘기 진행률이 치료나 질병 활동의 변화에 ​​따라 "따라잡거나" "따라잡힐" 수 있는 만성 질환이 있는 소아에서 특히 가변적입니다. 만성 질환이 있는 어린이의 경우 뼈 나이는 실제 연령, 크기 또는 사춘기 단계보다 성숙 상태를 더 잘 나타내는 지표일 수 있습니다. 따라서 뼈 나이는 이 프로토콜에서 중요한 공변량입니다.

   A.3.e. 사춘기 상태 평가:

   연구 조사관(Drs. Stephen Arpadi와 Mary Horlick)는 성 성숙도를 결정하기 위해 피험자와 가족 구성원에게 절차와 근거를 설명한 후. 이는 Tanner의 방법을 사용하여 SLRHC 소아 신체 구성 단위에 대한 연구 방문 중에 수행됩니다(Tanner 1970, Tanner 1971). 성적 성숙(즉, 태너 단계 5).

   사춘기의 시기와 속도가 일반적으로 광범위하기 때문에 연구 참여자의 사춘기 상태에 대한 표준화된 일련의 평가를 수행하여 사춘기의 영향과 연구 치료의 영향, 뼈 미네랄 축적에 대한 연령, 키 및 체중 증가를 구별하는 데 도움을 줄 것입니다. . 이 변수의 측정은 성적 성숙의 지연이 흔한 HIV 감염과 같은 만성 질환이 있는 아동 연구에서 잠재적으로 매우 중요합니다(de Martino 2001).

   사춘기 때 DXA에 의한 골 무기질량의 변화와 동반 성장이 남성과 여성 모두에서 보고되었습니다(Glastre 1990, Gilsanz 1991, Rico 1993, Mora 1999). 그러나 DXA 제조업체와 최근 종적 연구에서 생성된 참조 표준은 연령 및 성별에 따라 다릅니다(Bachrach 1999). 나이 또는 사춘기만을 기준으로 하는 참조 표준은 HIV 감염과 같은 장애가 있는 환자를 평가하는 데 도움이 되지 않습니다. 이러한 장애는 성장, 사춘기의 시기에 영향을 미치고 뼈 미네랄 획득에 독립적으로 영향을 미칠 수 있습니다(Leonard 1999, Thearle 2000, Arpadi 2002).

   A.3.f. 사춘기 상태 평가 절차:

   이 프로젝트의 사춘기 평가는 BMDCS 프로젝트의 프로토콜을 정확히 따를 것입니다. 골 미네랄 축적에 대한 사춘기 단계의 영향은 모든 참여자에게 연구 방문 시에 설명되어 참여자와 가족이 사춘기 상태에 대한 신체 검사의 목적을 이해할 수 있도록 합니다. 다기관 BMDCS 프로젝트를 위해 수립된 프로토콜에 따라 소아 내분비학자(MH)가 사춘기 단계를 평가합니다. 여아의 경우, 유방 발달은 시각적 기준으로 평가되지만 사춘기 초기 단계에서는 촉진으로도 평가됩니다(Marshall and Tanner 1971, Biro 1992). 소년의 경우 고환 크기는 Prader orchidometer의 ovoid를 사용하여 평가됩니다(Zachman 1974, Biro 1995). 남학생과 여학생 모두 음모 발달은 Tanner의 기준에 따라 평가됩니다(Marshall and Tanner 1970, 1971).

   A.3.g. 신장 및 체중 측정 절차:

   기립 신장은 벽걸이형 스타디오미터(Holtain, Crosswell, Wales)를 사용하여 가장 가까운 0.1cm까지 측정됩니다. 지정된 각 시점에서 3개의 개별 측정값을 얻고 결과를 평균화합니다. 체중은 병원 가운을 입은 피험자로 구하고 가장 가까운 0.1kg까지 측정합니다(Weight Tronix, New York, NY).

   A.3.h. 뼈 미네랄 축적에 영향을 미치는 수정 가능한 행동 요인의 평가:

   우리는 이 연구를 위한 영양 섭취량의 추정치를 제공하기 위해 식이 데이터 수집을 위한 음식 빈도 설문지(FFQ)를 사용할 것입니다. 식이 섭취에 대한 표준화된 정보의 가용성은 또한 음식/영양소 섭취와 HIV에 감염된 어린이의 성장 중 뼈 증가 사이의 관계를 조사할 수 있게 합니다.

   체중 부하 신체 활동은 Slemenda et al(1991)의 발표된 자체 보고 도구를 사용하여 결정됩니다. 여러 연구가 아동의 신체 활동에 대한 자기 보고 측정의 타당성을 뒷받침하지만 Slemenda의 연구만이 아동의 체중 부하 신체 활동에 대한 자기 보고의 사용을 보고했습니다(Sallis 1993, Slemenda 1991).

   A.3.i. 식이 섭취 및 신체 활동 설문지 절차:

   다기관 BMDCS 프로젝트를 위해 설정된 프로토콜에 따라 피험자는 FFQ를 완료합니다(14세 미만인 경우 부모 또는 보호자의 도움으로). 설문지는 약 20분 정도 소요되며 방문 시 완료됩니다. 다양한 서빙 크기를 포함하는 그림이 각 FFQ에 포함됩니다. 피험자는 자신의 서빙 크기와 가장 일치하는 사진을 표시하도록 요청받습니다. 피험자는 얼마나 많이 제공되었는지가 아니라 평소에 얼마나 먹었는지를 표시해야 합니다.

   모든 참가자는 지난 주 동안 여러 신체 활동에 참여한 시간을 기억하도록 요청하는 설문지를 관리받습니다. 조사관은 참가자에게 가능한 한 정확하게 자신의 활동을 기억하도록 유도합니다. 아이는 부모에게 도움을 요청할 수 있습니다. 설문지 작성에는 약 10분이 소요됩니다.

   FFQ, BLOCKIDS(NutritionQuest, University of Berkeley, Berkeley, CA)는 NHANES III에서 이 연령 및 인구 통계 그룹에 중요한 것으로 식별된 식품으로 구성됩니다. 이 프로젝트와 관련하여 측정에는 비타민 D와 칼슘의 식이 섭취가 포함됩니다. FFQ는 일부 다량 및 미량 영양소(예: 칼슘에 대한 상관관계 = 0.64). 추가 검증 연구는 BMDHC 프로젝트의 일부로 계획되어 있습니다.

   A.3..j. 생화학적 분석 절차:

   일반 실험실 테스트는 CBC, 림프구 하위 집합(CD4, CD8), HIV 바이러스 부하, 신장 및 간 기능 테스트를 포함한 연구 사이트의 임상 화학 실험실에서 수행됩니다. 특수 생화학용 혈청(PTH, 비타민 D 대사산물, OC, BSAP, NTx)은 분취되어 수집 직후 냉동되고 SLRHC로 옮겨져 -70도에서 보관됩니다. 동결된 샘플은 컬럼비아 대학교 임상 연구를 위한 어빙 센터의 핵심 실험실에서 분석될 것입니다. 개별 피험자의 모든 샘플은 분석 간 변동성을 줄이기 위해 동일한 분석에서 배치로 분석됩니다. 계획된 모든 분석은 현재 핵심 실험실에 있습니다.

   혈청: 온전한 PTH, 비타민 D 대사산물 및 오스테오칼신용 키트는 Corning-Nichols Laboratory(San Juan Capistrano, CA)에서 구입합니다.

   부갑상선 호르몬: PTH는 현재 PTH의 7-84 단편뿐만 아니라 분자의 온전한 형태(1-84)를 검출하는 것으로 알려진 화학발광 방법으로 현재 측정되고 있습니다(72). 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 3.4% 및 5.6%입니다. 이 분석의 정상 성인 범위는 10-65pg/ml입니다.

   비타민 D 대사산물: 혈청 샘플 추출 후 25OHD는 라디오 결합 분석에서 측정됩니다. 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 7.5% 및 9.6%입니다. 정상 범위는 9~52ng/ml입니다. 혈청 1,25(OH)2D는 방사성 수용체 분석에서 분석됩니다. 정상적인 성인 범위는 15-60pg/ml입니다. 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 7.6% 및 9.8%입니다.

   오스테오칼신: 오스테오칼신은 Gundberg et al.의 방법에 따라 RIA로 측정됩니다. 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 4.3% 및 5.7%입니다. 정상 범위는 성인 남성의 경우 3.4-11.7ng/ml, 2.4-10.0입니다. 성인 폐경 전 여성의 경우 ng/ml.

   Bone Specific Alkaline Phosphatase(BSAP): BSAP는 혈청 내 알칼리성 포스파타제의 골격 동종효소를 구체적으로 측정하는 고상, 2개 부위 면역방사 분석법으로 측정됩니다. 키트는 Hybritech Incorporated(San Diego, CA)에서 구입합니다. 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 4.2% 및 7.2%입니다. 정상 범위는 성인 여성의 경우 8.0~16.6ng/ml, 성인 남성의 경우 7.2~15.8ng/ml입니다.

   혈청 N-텔로펩티드(Osteomark, Ostex, Seattle, WA)는 마이크로웰을 NTx가 흡착된 고체상으로 이용하는 경쟁적 억제 효소 결합 면역흡착 검정을 사용하여 측정됩니다. 검정 값은 nmoles BCE(Bone Collagen Equivalents)/리터로 보고됩니다. 정상 범위는 성인 여성의 경우 6.2~19.0, 성인 남성의 경우 5.4~24.2입니다. 분석 내 및 분석 간 변동성은 각각 4.6% 및 6.9%입니다.

   A.3.l. HIV 질환의 면역학적 및 바이러스학적 측정:

   대상에 대한 CD-4 +림프구 수 및 CD4% 값은 환자 치료의 일환으로 임상 현장 실험실에서 수행된 결과에서 얻을 수 있습니다. 정량적 바이러스 부하 분석 - 협력 임상 현장에서 임상 치료의 일부로 수행된 폴리머라제 연쇄 반응 방법에 의해 결정된 HIV RNA를 수집하여 본 연구에 사용합니다.

   오전 3시 안전성 모니터링 및 독성 관리 절차:

   소변 임신 테스트는 각 SLRHC 방문 시 및 방사선 연구를 수행하기 직전에 가임 능력이 있는 모든 여성에게 시행됩니다. 가임 능력이 있는 모든 여성은 소변 ​​검사 및 DEXA 스캔 전에 임신 여부를 확인합니다.

   고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 및 저칼륨혈증에 대한 모니터링: 피험자 치료 할당의 눈가림을 유지하기 위해 실험실 보고서는 물리적으로 떨어져 있는 New York-Presbyterian 병원에 위치한 공동 조사자인 Dr. Shane이 검토합니다. 임상 연구 시설. 이곳은 전문 실험실 분석이 수행되는 GCRC의 위치이기도 합니다.

   혈청 칼슘 및 알부민 및 아침 단식 소변은 연구 첫 해 동안 매월, 두 번째 해 동안 2개월마다 모니터링됩니다. 이러한 분석은 편의 샘플로 Quest Diagnostics Laboratory를 통해 수행됩니다(즉, 수집 시 실행).

   조사자가 연구 약물과 관련이 있다고 간주하는 임상 또는 실험실 이상은 다음과 같이 관리됩니다.

   고칼슘혈증(>10.5mg/dl, 알부민 보정)이 발생하면 칼슘 용량을 250mg/일로 줄이고 1주일 후에 수치를 다시 확인합니다. 이상이 해결되지 않으면 정상 수준에 도달하거나 칼슘 보충을 중단할 때까지 경구 칼슘을 매주 단계적으로 감소시킵니다. 비타민 D3 또는 위약은 혈청 칼슘이 정상으로 돌아올 때까지 보류됩니다.

   지속적인 이상이 있는 피험자는 치료 의사에게 의뢰됩니다. 비타민 D3 또는 위약은 혈청 칼슘이 정상으로 돌아올 때까지 보류됩니다.

   심한 고칼슘혈증(>12.0mg/dl)이 발생하면 모든 칼슘 보충제와 비타민 D/위약을 즉시 중단하고 피험자는 연구에서 제외됩니다.

   고칼슘혈증 고칼슘뇨증이 발생하는 경우(소변 검체에서 소변 칼슘/크레아티닌 비율 >0.25) 대상자는 확인을 위해 24시간 소변 수집을 수행합니다. 확인된 고칼슘뇨증(>4mg/kg/24시간)의 경우, 칼슘 용량을 250mg으로 줄이고 1주일 후에 반점 소변을 반복합니다. 이상이 해결되지 않으면 고칼슘혈증이 해결되거나 칼슘 보충이 중단될 때까지 매주 칼슘을 단계적으로 감소시킵니다. 필요한 경우 소변 칼슘이 정상으로 돌아올 때까지 비타민 D3 또는 위약을 보류합니다.

   저칼슘혈증이 발생하면(< 8.4 mg/dl, 알부민 보정) 혈액 요소질소, 혈청 전해질, 크레아티닌, 25-OHD, PTH, 크레아티닌, 마그네슘 및 알부민에 대해 혈액을 채취합니다.

   비타민 D 결핍(25-OHD<10 ng/dl 및 PTH>73)과 관련된 저칼륨혈증이 확인된 피험자는 연구에서 제외되고 치료를 위해 의료 제공자에게 의뢰되고 연구에서 제외됩니다.

   비타민 D 결핍 모니터링

   연구 첫 해 동안 25-OH 및 iPTH 측정을 위한 혈청을 매월 채취하고 두 번째 연구 연도에는 2개월마다 채취합니다. 각 피험자의 검체는 수집 직후 냉동되어 SLRHC로 옮겨져 -70도에서 보관됩니다. 1년 간격으로 각 피험자의 샘플은 "배치" 방식으로 분석됩니다. 이러한 연간 결정에 기초하여 겨울과 여름에 지속되는 지속적인 비타민 D 결핍(25-OHD<10ng/l 및 PTH>73)이 있는 피험자는 연구에서 제외되고 의료 제공자에게 의뢰됩니다.

   우리는 이러한 특정 이상의 발생률이 낮을 것으로 예상합니다. 동일한 용량의 비타민 D3(100,000 IU)를 6개월 동안 60일마다 투여한 이전 연구에서 Guillemant et al. 계절성 비타민 D 결핍이 있는 13-16세의 프랑스 청소년 남성에게서 고칼슘혈증 사례가 보고되지 않았습니다(Guillemant 2000). 또한 Shane 박사(심장 이식 후 골다공증 예방, ROI AR 46124-04)가 진행 중인 연구에서 대사 활성 형태의 비타민 D인 칼시트리올(0.25ug BID)을 투여받은 74명의 피험자 중 요중 칼슘 배설 >400 mg/g 크레아티닌의 단 4회 에피소드였습니다. 칼시트리올을 복용하는 것 외에도, 이 피험자들은 코르티코스테로이드를 투여받고 있었는데, 이는 요중 칼슘 배설도 증가시킵니다. 코르티코스테로이드는 본 연구에서 허용된 병용 투여 약물이 아니다.

   우리는 비타민 D3가 HIV 감염이나 항레트로바이러스 약물에 악영향을 미칠 것으로 예상하지 않습니다. 그러나 CD4 수 또는 CD4%를 기준으로 달리 설명할 수 없는 면역 상태 저하를 경험하거나 치료 의사가 연구 약물과 관련이 있을 수 있다고 믿는 HIV 바이러스 부하 측정의 증가를 경험하는 HIV 감염 피험자는 연구에서 제외됩니다. 참여. CD4 수, CD% 및 HIV 바이러스 부하의 측정은 치료 표준에 따라 임상 치료 현장에서 측정됩니다. 결과는 치료 의사가 모니터링합니다.

   1년의 치료 DXA에서 기준선으로부터 >0.5의 TBBMC z-점수가 감소한 피험자는 연구를 중단하고 치료 의사에 의한 추가 임상 평가를 위해 의뢰될 것입니다. 또한, 낮은 충격이나 반복적인 골절이 발생하는 경우 치료 의사, 안전 책임자 및 Study PI의 임상 평가를 통해 피험자가 연구를 계속해야 하는지 여부를 결정할 것입니다. 연구 피험자의 DXA 스캔 결과 모니터링은 Dr. Horlick이 수행합니다. 세인트 루크-루즈벨트의 소아 신체 구성 연구실의 공동 연구원 겸 책임자.

   마지막으로, 이것은 어린이를 대상으로 하는 위약 대조 시험이기 때문에 12개월 치료 데이터에 대해 수행할 중간 데이터 분석을 포함하기로 결정했습니다(인간 피험자, 섹션 E.). 생물 통계학, 소아 HIV 질환, 소아 내분비학 및 소아 뼈 획득 전문가로 구성된 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 NIH 지침에 따라 안전 및 효능에 대한 연구 결과를 모니터링하고 협의를 통해 연구의 조기 종료 기준을 설정하기 위해 설립됩니다. 교장 및 공동 조사자와 함께 이러한 기준이 충족되었는지 여부와 시기를 결정합니다.

   A.3.n 데이터 분석 및 검정력 계산 특정 목표 1: HAART를 받는 HIV 감염 아동 및 청소년의 뼈 미네랄 축적에 대한 칼슘 및 비타민 D3 보충의 효과를 결정합니다.

   이 연구의 1차 가설은 BMC와 BMD가 위약을 투여받은 피험자와 비교하여 비타민 D3와 칼슘을 무작위로 투여받은 HIV 감염 피험자에서 증가할 것이라는 것입니다. 치료 의도 분석을 사용하여 2개 연구 부문에서 기준선과 무작위화 후 1년 및 2년에 수행된 전신 및 척추 DXA 스캔으로 측정된 TBBMC, TBBMD, SBMC 및 SBMD를 비교하여 이 가설을 테스트할 것입니다.

   공분산의 반복 측정 분석은 골 축적 데이터를 분석하는 데 사용됩니다. 치료군과 위약군 사이의 뼈 미네랄 함량 차이는 1년과 2년에 비교될 것이며 시험 시작 시 그룹 사이에 가능한 모든 차이를 통제할 것입니다. 그룹 간 주요 효과(비타민 D3 및 칼슘 대 위약)는 그룹 간에 전반적인 차이가 있는지 여부를 테스트하는 반면, 그룹 내 x 시간 상호 작용 효과는 그룹 간의 차이가 두 추적 기간 동안 일정한지 여부를 테스트합니다. 몇 년. 예비 연구 섹션 C.5에 제시된 알고리즘을 사용하여 각 그룹에서 얼마나 많은 어린이가 정상 한계(95% CI) 내 수준에 도달하는지 결정하기 위해 비타민 D3 및 칼슘 그룹의 변화량을 BMDCS의 규범 데이터와 비교합니다. .

   이전 파일럿 데이터를 기반으로 7-14세 사이의 HIV 감염 어린이 30명의 TBBMC의 평균 연간 변화는 120g이었고 표준 편차는 84였습니다. 남학생과 여학생 사이의 SD 차이가 주목되었습니다. 보수적인 추정치를 유지하기 위해 여아에서 관찰되는 SD를 선택했습니다. 이는 플라시보 그룹에서 관찰될 연간 변화 수준으로 가정할 수 있습니다. 소아 로제타 프로젝트(NIDDK 37352)의 데이터를 기반으로 1,300명 이상의 어린이를 대상으로 한 단면 연구에서 7-14세의 건강한 아프리카계 미국인 및 히스패닉 어린이의 TBBMC의 연간 평균 변화량은 195g입니다.

   따라서 위약 그룹의 평균 연간 변화 120g과 비타민 D3 및 칼슘 그룹의 평균 연간 변화 195g을 비교하는 효과 크기(d)는 0.89입니다. 각 그룹의 21명의 어린이는 알파 = 0.05 및 베타 = 80%인 이 크기의 효과 크기를 탐지하기에 충분합니다. 표본 크기가 각 그룹의 어린이 30명으로 증가하면 검정력은 비타민 D3 및 칼슘 그룹과 위약 그룹 간의 차이 61gm(알파 = 0.05 및 검정력 = 80%)을 감지하기에 충분합니다. 이는 칼슘(RDA의 110%) 또는 위약(Lloyd 1996)을 투여받은 건강한 청소년기 소녀(평균 연령, 11.9세)의 임상 시험에서 관찰된 차이와 비슷합니다.

   치료 그룹 간의 연구 동안 성적 성숙 비율의 차이는 골 질량 결과에 대한 중요한 요인과 관련하여 그룹을 "불균형"시킬 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 분석에서 공변량으로 사용하기 위해 표준화된 측정 사춘기 단계를 포함했습니다.

   특정 목표 #2: 무기질 대사 지표 및 뼈 전환 지표에 대한 HIV 감염과 비타민 D 및 칼슘 보충의 영향을 확인합니다.

   우리는 미네랄 대사 지표가 비정상이고(저혈청 25(OH)D 및 상승된 PTH) 골 형성 및 골 흡수의 생화학적 지표가 정상 대조군에 비해 HAART에서 HIV 감염 소아에서 증가하고 미네랄 대사 지표 및 지표가 비타민 D와 칼슘 보충을 받도록 무작위 배정된 HIV에 감염된 어린이와 청소년의 뼈 형성 및 흡수가 정상으로 돌아갑니다. 우리는 수단을 비교하기 위해 독립적인 샘플 t-테스트를 ​​사용하여 단면 연구에 등록된 HIV 감염 및 건강한 어린이 및 청소년의 뼈 전환 마커(오스테오칼신, BALP 및 N-Tx)를 비교함으로써 이 가설을 먼저 테스트할 것입니다.

   비타민 D와 칼슘 보충제를 투여받은 HIV 감염 소아 및 청소년의 골교체 마커의 세로 방향 변화도 위약을 투여받은 환자와 비교합니다. 일정 간격으로 취해진 비타민 D 대사물질 및 골 교체 지표((오스테오칼신, BALP 및 N-Tx)의 수준은 혼합 모델 회귀 분석을 사용하여 시간 경과에 따른 이러한 측정치의 경향을 모델링하여 이러한 변수 간의 의존적 상호 관계를 평가합니다.

   특정 목표 #3: HAART를 받는 HIV 감염 아동 및 청소년의 비타민 D 저장량을 평가합니다.

   우리는 건강한 대조군에 비해 HIV 감염 소아에서 비타민 D 저장량이 감소한다는 가설을 세웁니다.

   건강한 대조군과 비교하여 HAART를 받은 HIV 감염 아동 및 청소년의 비타민 D 대사물의 혈청 수준과 미네랄 대사 지수(25(OH)D 1,25(OH)2D) 및 PTH)를 비교하여 이를 테스트할 것입니다. 이를 테스트하기 위한 데이터는 단면 연구에서 얻을 수 있습니다. HIV 감염 그룹은 연구에 모집하기 위해 스크리닝된 HIV+ 어린이 샘플로 구성되며, 건강한 그룹은 같은 이웃에서 모집된 비슷한 연령의 어린이(HIV 양성 어린이의 건강한 형제자매 포함)로 구성됩니다. HIV 양성 어린이의 혈청 비타민 D 대사물질 및 PTH의 스크리닝 수준은 독립적인 샘플 t-테스트를 ​​사용하여 건강한 어린이의 수준과 비교됩니다.

   주요 관심 변수는 비타민 D 저장량을 가장 잘 반영하는 25(OH)D입니다. 이전 파일럿 데이터를 기반으로, HIV 감염 피험자 중에서 예상되는 평균(SD) 25(OH)는 21(11) ng/ml입니다. 본 연구의 표본 크기는 알파=0.05에서 8ng/ml의 25(OH)D 변화를 감지하는 80% 검정력을 가집니다. 그런 다음 일반 선형 회귀 모델을 기반으로 한 공분산 분석을 사용하여 인종, 성별, 비타민 D의 예상 식이 섭취량 및 햇빛 노출과 같은 다른 요인을 통제한 후에도 가능한 그룹 차이가 남아 있는지 여부를 결정합니다. 햇빛 노출).

   특정 목표 #4: 비타민 D 저장이 HAART를 받는 HIV 감염 아동 및 청소년의 골량 결정 요인인지 평가합니다.

   우리의 가설은 HAART를 투여받은 HIV 감염 소아 및 청소년 중에서 혈청 25(OH)D로 측정한 비타민 D 저장량이 골량의 중요한 결정 인자라는 것입니다.

   우리는 HIV에 감염된 어린이와 청소년에서 이러한 변수가 TBBMC와 갖는 관계를 평가할 것입니다. 이는 종적 임상 시험 등록을 위해 선별된 최소 60명의 HIV 감염 소아 및 청소년 샘플에서 얻은 데이터 분석을 통해 수행됩니다. HIV 양성 그룹 내에서 선형 회귀를 사용하여 항바이러스 약물, 면역결핍 표지자(CD4count), HIV 바이러스 부하 및 사이토카인 수준을 포함한 HIV 관련 요인이 혈청 비타민 D 수준과 골량을 예측하는 데 역할을 하는지 여부를 결정합니다. 모델에 포함될 추가 공변량에는 연령, 성별, 인종, 신장, 체중 및 사춘기 단계가 포함됩니다.

   이러한 분석은 비정상 골량의 병인 및 개선과 관련된 중간 반응 변수 모두에 대한 잠재적 기계 경로의 개발을 허용하므로 이 임상 시험 및 분석에 포함하기 위한 특히 중요한 측정입니다.

   다중 회귀 모델링을 사용하여 TNF, IL-6 비타민 D 수준 및 TBBMC의 관계를 평가합니다. 스크리닝된 HIV 양성 아동의 50%가 시험에 대한 포함 기준을 충족하고 약 100~120명의 HIV 양성 아동이 단면 비교에 사용할 수 있으므로 동일한 수의 건강한 아동도 검사를 받을 것으로 추정됩니다. 채용. 총 200명의 어린이가 있는 표본 크기는 그룹화 요인(HIV 양성 대 건강) 외에 최대 18개의 공변량을 추가하고 알파 = 0.05 및 검정력 = 80%. 100명의 HIV 양성 어린이 샘플만으로 결과 변수(TBBMC 등)의 분산의 최소 15%를 알파 = 0.05 및 검정력 = 80%로 집합적으로 설명하는 최대 9개의 예측 변수를 포함하는 회귀 분석이 가능합니다. .