Het effect van vitamine D en calcium op bot bij pediatrische hiv

A.1.a. Inleiding Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie die is opgezet om het effect te evalueren van 24 maanden suppletie met vitamine D3 en calcium op de opbouw van botmassa bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten.

A.1.b. Onderwerp werving i. HIV-geïnfecteerde proefpersonen zullen door co-onderzoekers worden ingeschreven uit HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die op deelnemende locaties worden behandeld en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria.

A.1.c. Afmetingen:

Bloed voor meting van serum 25(OH)D-spiegels zal worden verkregen van alle HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten door de deelnemende klinische locaties. Monsters zullen worden geanalyseerd en de resultaten zullen bekend zijn voorafgaand aan het transversale studiebezoek. Serum 25(OH)D-niveaus worden gebruikt om deelnemers te selecteren. De volgende maatregelen worden uitgevoerd:

Medische voorgeschiedenis, inclusief medicijnen Zwangerschapstest voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen Lengte en gewicht Beoordeling van het puberale stadium Beoordeling van de inname van calcium en vitamine D via de voeding Beoordeling van fysieke activiteit Bepaling van het totale botmineraalgehalte (TBBMC), TBBBMD), spinale BMC en BMD, en röntgenfoto van de botleeftijd Nuchtere bloedafname in de ochtend voor indices van mineraalmetabolisme: serumcalcium, fosfaat, albumine, totale activiteit van alkalische fosfatase, 25(OH)D, 1,25(OH)2D, iPTH, urine calcium en creatinine.

Markers van botomzetting: Serum N-telopeptide (N-tx, een marker van resorptie), botspecifieke alkalische fosfatase (BALP) en osteocalcine (markers van vorming). Deze maatregelen zullen worden uitgevoerd in de SLRHC Pediatric Body Composition Unit.

A.2.a. Studie ontwerp:

De dubbelblinde, gerandomiseerde studie zal het effect van 24 maanden suppletie met vitamine D3 en calcium vergelijken met placebo op de opbouw van botmineralen. Zestig HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten in de leeftijd van 8-16 jaar zullen worden gerandomiseerd om vitamine D3 plus calcium of placebo te krijgen. De primaire uitkomstvariabelen, BMC en BMD, worden voor, en 1 en 2 jaar na randomisatie gemeten. Seriële metingen van serum 25(OH)D, 1,25(OH)2D, PTH, markers van botomzetting zullen worden beoordeeld vóór en met vastgestelde tussenpozen tijdens het onderzoek.

A.2.b. Behandelingsarmen:

In aanmerking komende proefpersonen worden door randomisatie toegewezen om ofwel te ontvangen:

1. Vitamine D3 (100.000 IE of 2,5 mg) oraal toegediend om de 60 dagen en elementair calcium 500 mg tweemaal daags; of

2. Vitamine D3-placebo oraal toegediend om de 60 dagen plus calcium-placebo tweemaal daags.

   A.2.c. Toegangs- en randomisatiebezoek:

   Alle in aanmerking komende proefpersonen zullen de initiële evaluatie van de ingang van het onderzoek laten uitvoeren bij de SLRHC Pediatric Body Composition Unit op grond van hun deelname aan het cross-sectionele onderzoek (sectie D.2.f). Aangezien het kwalificerende serum 25(OH)D-niveau bekend zal zijn voorafgaand aan het transversale studiebezoek, kunnen studiedeelnemers die in aanmerking komen voor de gerandomiseerde klinische studie willekeurig worden toegewezen (zie Methoden) tijdens het transversale studiebezoek aan een van de twee behandelarmen; in dergelijke gevallen fungeert het cross-sectionele bezoek ook als binnenkomst-/baselinebezoek. Elke proefpersoon krijgt de eerste dosis vitamine D3/placebo en de eerste 30 dagen calcium/placebo wordt verstrekt. vrouwtjes die kinderen kunnen krijgen

   A.2.d. Vervolgbezoeken:

   De deelnemers zullen gedurende het eerste jaar van de studie maandelijks worden gezien en gedurende het tweede jaar om de twee maanden. Instap/baseline, 12 maanden en 24 maanden bezoeken zullen plaatsvinden op de SLRHC Body Composition Unit. Alle andere bezoeken vinden plaats op de locatie waar de gebruikelijke zorg wordt ontvangen. Vitamine D3/placebo wordt om de 2 maanden toegediend tijdens studiebezoeken. Bij maandelijkse bezoeken gedurende het eerste jaar en elke 2 maanden gedurende het tweede jaar na randomisatie wordt een voorraad calcium/placebo voor 30 of 60 dagen verstrekt. Naleving van calciumsuppletie zal bij elk bezoek worden beoordeeld.

   A.2.e. Studiebezoeken van 12 en 24 maanden:

   Deze bezoeken vinden plaats op de afdeling Lichaamssamenstelling van de SLRHC. Bij elk bezoek worden de volgende tests uitgevoerd:

   Medische voorgeschiedenis, inclusief medicijnen Zwangerschapstest voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen Lengte en gewicht Beoordeling van het puberteitsstadium Beoordeling van de inname van calcium en vitamine D via de voeding Beoordeling van fysieke activiteit Bepaling van TBBMC, TBBBMD, spinale BMC en BMD Röntgenfoto van de botleeftijd

   A.3. METHODEN

   A.3.a. Randomisatie:

   Randomisatie van HIV-geïnfecteerde kinderen naar behandelingsarmen zal worden uitgevoerd door computergegenereerde willekeurige getallen (SAS versie 8.2 voor Windows, SAS Institute, Cary, NC). Randomisatie zal worden gestratificeerd naar geslacht en leeftijd (bijv. > of < 14 jaar) om ervoor te zorgen dat de behandelingsgroepen in evenwicht zijn met betrekking tot deze variabelen. Blokrandomisatie zal worden gebruikt om ervoor te zorgen dat het aantal proefpersonen in elke arm in de loop van de tijd ongeveer gelijk blijft. Een randomisatievolgorde zal worden gegenereerd door de biostatisticus van de studie en worden meegedeeld aan de onderzoeksapotheker die actieve of placebo-medicatie zal afgeven naarmate de proefpersonen worden ingeschreven.

   A.3.b. Aanhankelijkheid:

   De therapietrouw aan calcium/placebo wordt bij elk bezoek beoordeeld door middel van het aantal pillen en het gebruik van blisterverpakkingen. De therapietrouw aan vitamine D/placebo wordt verzekerd door toediening onder toezicht tijdens bepaalde studiebezoeken.

   A.3.c. Meting van de botmineraalstatus bij kinderen en adolescenten:

   De botmineraalstatus bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen zal worden bepaald door middel van DXA-scans van het hele lichaam en de lumbale wervelkolom. Deze worden uitgevoerd op de SLRHC Pediatric Body Composition Unit met behulp van de Hologic Delphi-A Scanner.

   Meting van het botmineraalgehalte in grammen door DXA correleert goed met het totale lichaamscalcium (Ellis 1996). Tot op heden heeft dit laboratorium gegevens over botmineralen en lichaamssamenstelling verstrekt met behulp van DXA bij meer dan 13.000 proefpersonen voor meer dan 50 onderzoeksprojecten en klinische proeven.

   De cv voor botmineraaldichtheid bij proefpersonen in ons laboratorium is 0,8%. De Hologic Delphi

   A.4.d. Beoordeling van de skeletleeftijd:

   De skeletleeftijd zal worden bepaald door middel van gestandaardiseerde röntgenfoto's van de botleeftijd van de linkerpols, die op dezelfde dag als de DXA-scans zullen worden uitgevoerd op de SL-afdeling Radiologie. De seksespecifieke standaarden voor botleeftijd met behulp van eenvoudige films van de hand en pols uit de Atlas van Greulich en Pyle zullen als standaardreferentie worden gebruikt (Greulich en Pyle 1959). Een enkele kinderradioloog, die blind zal zijn voor de leeftijd en behandelingsstatus van de proefpersonen, zal alle röntgenfoto's van de botleeftijd lezen.

   Er worden geen follow-up röntgenfoto's van de botleeftijd gemaakt bij proefpersonen die bij binnenkomst een volwassen skelet hebben bereikt (d.w.z. epifysaire fusie).

   Rijping heeft diepgaande effecten op de opbouw van botmineralen. Voordat de fysieke tekenen van de puberteit verschijnen, is de enige beschikbare methode om de relatieve volwassenheid of "biologische leeftijd" te beoordelen, het meten van de skelet- of "botleeftijd" door middel van gestandaardiseerde röntgenfoto's. De skeletleeftijd blijft van nut, zelfs na het verschijnen van de fysieke tekenen van de puberteit, omdat de snelheid waarmee de botrijping tijdens de puberteit voortschrijdt, van persoon tot persoon verschilt. Het is vooral variabel bij kinderen met een chronische ziekte van wie de algemene gezondheidstoestand en groeisnelheid en puberteitsvoortgang kunnen "inhalen" of "inhalen" als reactie op veranderingen in de behandeling of in ziekteactiviteit. Bij kinderen met een chronische ziekte kan botleeftijd een betere indicator zijn van de rijpingsstatus dan chronologische leeftijd, grootte of puberteitsstadium. Botleeftijd is daarom een ​​belangrijke covariabele in dit protocol.

   A.3.e. Beoordeling van de puberteit:

   Gestandaardiseerd lichamelijk onderzoek uitgevoerd door onderzoeksonderzoekers (Drs. Stephen Arpadi en Mary Horlick) na uitleg van de procedure en grondgedachte aan proefpersonen en familieleden om het niveau van seksuele rijping te bepalen. Deze zullen worden uitgevoerd tijdens studiebezoeken aan de SLRHC Pediatric Body Composition Unit volgens de methode van Tanner (Tanner 1970, Tanner 1971). Herhaalde beoordelingen worden niet uitgevoerd bij proefpersonen waarvan bij binnenkomst is vastgesteld dat ze seksuele rijping hebben ervaren (d.w.z. Leerlooiersstadium 5).

   Vanwege de normale grote variabiliteit in de timing en het tempo van de puberteit, zal een gestandaardiseerde seriële beoordeling van de puberteitsstatus van studiedeelnemers worden uitgevoerd om onderscheid te maken tussen de effecten van de puberteit en de effecten van studiebehandelingen, verhoogde leeftijd, lengte en gewicht op opbouw van botmineralen . Het meten van deze variabele is potentieel van groot belang in studies van kinderen met chronische ziekten zoals HIV-infectie, waar vertragingen in seksuele rijping vaak voorkomen (de Martino 2001).

   Veranderingen in botmineraalmassa door DXA tijdens de puberteit en de bijbehorende groeispurt zijn gemeld bij zowel mannen als vrouwen (Glastre 1990, Gilsanz 1991, Rico 1993, Mora 1999). De door DXA-fabrikanten gegenereerde referentiestandaarden en recente longitudinale onderzoeken zijn echter alleen leeftijds- en geslachtsspecifiek (Bachrach 1999). Referentiestandaarden die alleen op leeftijd of puberteit zijn gebaseerd, zijn niet nuttig bij het evalueren van patiënten met aandoeningen, zoals HIV-infectie, die de groei en het tijdstip van de puberteit beïnvloeden en onafhankelijk van elkaar de verwerving van botmineralen kunnen beïnvloeden (Leonard 1999, Thearle 2000, Arpadi 2002).

   A.3.f. Procedure voor beoordeling van de puberteit:

   De evaluatie van de puberteit in dit project zal exact het protocol van het BMDCS-project volgen. De impact van de puberteit op de opbouw van botmineralen zal aan alle deelnemers worden uitgelegd tijdens het instaponderzoek, zodat zij en hun families het doel van het lichamelijk onderzoek naar de puberteit zullen begrijpen. De pediatrische endocrinoloog (MH) zal het puberale stadium evalueren volgens het protocol dat is opgesteld voor het multicenter BMDCS-project. Bij meisjes zal de ontwikkeling van de borsten beoordeeld worden aan de hand van visuele criteria, maar ook door palpatie in de vroegste stadia van de puberteit (Marshall en Tanner 1971, Biro 1992). Voor jongens zal de testiculaire grootte worden beoordeeld met behulp van de ovoïden van de Prader orchidometer (Zachman 1974, Biro 1995). Voor zowel jongens als meisjes zal de ontwikkeling van het schaamhaar worden beoordeeld aan de hand van de criteria van Tanner (Marshall en Tanner 1970, 1971).

   A.3.g. Procedure voor het meten van lengte en gewicht:

   De stahoogte wordt gemeten tot op 0,1 cm nauwkeurig met behulp van een stadiometer aan de muur (Holtain, Crosswell, Wales). Op elk gespecificeerd tijdstip worden drie afzonderlijke metingen uitgevoerd en de resultaten worden gemiddeld. Gewicht zal worden verkregen met proefpersonen in ziekenhuisjas en gemeten tot op 0,1 kg nauwkeurig (Gewicht Tronix, New York, NY).

   A.3.u. Beoordeling van aanpasbare gedragsfactoren die de opbouw van botmineralen beïnvloeden:

   We zullen een voedselfrequentievragenlijst (FFQ) gebruiken voor het verzamelen van voedingsgegevens om een ​​schatting te geven van de voedingsinname voor dit onderzoek. De beschikbaarheid van gestandaardiseerde informatie over de inname via de voeding zal ook onderzoek mogelijk maken naar de relatie tussen de inname van voedsel/voedingsstoffen en botaangroei tijdens de groei bij HIV-geïnfecteerde kinderen.

   Gewichtdragende fysieke activiteit zal worden bepaald met behulp van de gepubliceerde zelfrapportagetool van Slemenda et al (1991). Hoewel verschillende onderzoeken de validiteit ondersteunen van metingen van de zelfrapportage van fysieke activiteit door kinderen, rapporteerde alleen Slemenda's studie het gebruik van zelfrapportage van gewichtdragende fysieke activiteit in de kindertijd (Sallis 1993, Slemenda 1991).

   A.3.i. Procedures voor vragenlijsten over inname via de voeding en lichaamsbeweging:

   Volgens het protocol dat is opgesteld voor het multicenter BMDCS-project, zullen proefpersonen een FFQ invullen (met de hulp van hun ouder of voogd als ze jonger zijn dan 14 jaar). De vragenlijst duurt ongeveer 20 minuten en wordt tijdens het bezoek ingevuld. Bij elke FFQ wordt een afbeelding met verschillende portiegroottes meegeleverd. Proefpersonen wordt gevraagd aan te geven welke foto het beste past bij hun portiegrootte. Onderwerpen zullen eraan worden herinnerd om aan te geven hoeveel ze gewoonlijk aten - niet hoeveel er werd geserveerd.

   Alle deelnemers krijgen een vragenlijst waarin hen wordt gevraagd zich het aantal uren van de afgelopen week te herinneren dat ze betrokken waren bij elk van de verschillende fysieke activiteiten. De onderzoeker zal de deelnemers vragen zich hun activiteit zo nauwkeurig mogelijk te herinneren. Het kind kan de ouder om hulp vragen. Het invullen van de vragenlijst duurt ongeveer tien minuten.

   De FFQ, BLOCKIDS (NutritionQuest, University of Berkeley, Berkeley, CA), bestaat uit voedingsmiddelen die door NHANES III zijn geïdentificeerd als belangrijk voor deze leeftijd en demografische groep. Van belang voor dit project zijn metingen die de inname van vitamine D en calcium via de voeding omvatten. De FFQ is gevalideerd bij Afro-Amerikaanse kinderen van 8-10 jaar (Block 2000) voor sommige macro- en micronutriënten (bijv. correlatie voor calcium = 0,64). Aanvullende validatiestudies zijn gepland als onderdeel van het BMDHC-project.

   A.3..j. Procedures voor biochemische analyses:

   Algemene laboratoriumtests zullen worden uitgevoerd in de klinisch-chemische laboratoria van onderzoekslocaties, waaronder CBC's, subsets van lymfocyten (CD4, CD8), hiv-virusbelasting, nier- en leverfunctietesten. Sera voor gespecialiseerde biochemie (PTH, vitamine D-metabolieten, OC, BSAP, NTx) wordt in porties verdeeld, onmiddellijk na verzameling ingevroren en overgebracht naar SLRHC waar ze bij -70 graden worden bewaard. De ingevroren monsters zullen worden geanalyseerd in het Core-laboratorium van het Irving Center for Clinical Research aan de Columbia University. Alle monsters van individuele proefpersonen zullen in dezelfde assay in batches worden geanalyseerd om de variabiliteit tussen de assays te verminderen. Alle geplande assays zijn momenteel uitgevoerd in het Core Laboratory.

   Serum: Kits voor intact PTH, vitamine D-metabolieten en osteocalcine zullen worden gekocht bij Corning-Nichols Laboratory (San Juan Capistrano, CA).

   Bijschildklierhormoon: PTH wordt momenteel gemeten met een chemiluminescentiemethode waarvan nu bekend is dat deze zowel het 7-84-fragment van PTH als de intacte vorm (1-84) van het molecuul detecteert (72). De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 3,4% en 5,6%. Het normale bereik voor volwassenen voor deze assay is 10-65 pg/ml.

   Vitamine D-metabolieten: Na extractie van serummonsters wordt 25OHD gemeten in een radiobindingstest. De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 7,5% en 9,6%. Het normale bereik is 9-52 ng/ml. Serum 1,25(OH)2D zal worden getest in een radioreceptortest. Het normale bereik voor volwassenen is 15-60 pg/ml. De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 7,6% en 9,8%.

   Osteocalcine: Osteocalcine wordt gemeten met RIA volgens de methode van Gundberg et al. De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 4,3% en 5,7%. Het normale bereik is 3,4-11,7 ng/ml voor volwassen mannen, 2,4-10,0 ng/ml voor volwassen premenopauzale vrouwen.

   Botspecifieke alkalische fosfatase (BSAP): BSAP wordt gemeten door middel van een vaste fase, twee-plaats immunoradiometrische assay die specifiek het skelet-iso-enzym van alkalische fosfatase in serum meet. Kits worden gekocht bij Hybritech Incorporated (San Diego, CA). De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 4,2% en 7,2%. Het normale bereik is 8,0 - 16,6 ng/ml voor volwassen vrouwen en 7,2 - 15,8 ng/ml voor volwassen mannen.

   Serum N-telopeptide (Osteomark, Ostex, Seattle, WA) wordt gemeten met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest met competitieve remming die microwells gebruikt als de vaste fase waarop NTx is geadsorbeerd. Testwaarden worden weergegeven in nmol Botcollageen-equivalenten (BCE) per liter. Het normale bereik is 6,2 - 19,0 bij volwassen vrouwen en 5,4 tot 24,2 bij volwassen mannen. De intra-assay en inter-assay variabiliteit zijn respectievelijk 4,6% en 6,9%.

   A.3.l. Immunologische en virologische maatregelen van HIV-ziekte:

   Het aantal CD-4+lymfocyten en de CD4%-waarden voor proefpersonen worden verkregen uit resultaten die zijn uitgevoerd in laboratoria op de klinische locatie als onderdeel van de patiëntenzorg. Kwantitatieve virale belastingstests -HIV-RNA bepaald door polymerasekettingreactiemethode uitgevoerd als onderdeel van klinische zorg op samenwerkende klinische locaties zal worden verzameld voor dit onderzoek.

   A.3.m. Procedure voor veiligheidsbewaking en toxiciteitsbeheer:

   Urine-zwangerschapstest zal worden toegediend aan alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij elk SLRHC-bezoek en onmiddellijk voordat er radiologische onderzoeken worden uitgevoerd. Alle vrouwen die kinderen kunnen krijgen, zullen worden ondervraagd als ze zwanger zijn voorafgaand aan urinetesten en DEXA-scanning.

   Controle op hypercalciëmie, hypercalciurie en hypocalemie: om blindering van de behandelingsopdracht van de proefpersoon te behouden, zullen laboratoriumrapporten worden beoordeeld door Dr. Shane, een mede-onderzoeker, gevestigd in het New York-Presbyterian Hospital, dat fysiek gescheiden is van een van de klinische onderzoeksfaciliteiten. Dit is ook de locatie voor het GCRC waar gespecialiseerde laboratoriumtesten zullen worden uitgevoerd.

   Het serumcalcium en -albumine en de nuchtere ochtendurine zullen tijdens het eerste studiejaar maandelijks worden gecontroleerd en gedurende het tweede jaar elke 2 maanden. Deze assays zullen via het Quest Diagnostics Laboratory worden uitgevoerd als gemaksmonsters (d.w.z. uitgevoerd wanneer ze worden verzameld).

   Klinische of laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker worden beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, worden als volgt behandeld:

   Als zich hypercalciëmie (>10,5 mg/dl, albumine-gecorrigeerd) ontwikkelt, wordt de dosis calcium met 250 mg/dag verlaagd en worden de spiegels een week later opnieuw gecontroleerd. Als de afwijking niet verdwijnt, zullen wekelijkse stapsgewijze verlagingen van oraal calcium worden gevolgd totdat een normaal niveau is bereikt of totdat calciumsupplementen worden stopgezet. Vitamine D3 of placebo wordt onthouden totdat het serumcalcium weer normaal is.

   Personen met aanhoudende afwijking worden doorverwezen naar de behandelend arts. Vitamine D3 of placebo wordt onthouden totdat het serumcalcium weer normaal is.

   Als zich ernstige hypercalciëmie ontwikkelt (>12,0 mg/dl), worden alle calciumsupplementen en vitamine D/placebo onmiddellijk stopgezet en worden de proefpersonen uit het onderzoek teruggetrokken.

   Hypercalcerie Als zich hypercalciurie ontwikkelt (calcium/creatinine-ratio in de urine > 0,25 op spot-urinespecimens), zal ter bevestiging 24 uur per dag urine worden verzameld. Voor bevestigde hypercalciurie (> 4 mg/kg/24 uur) wordt de dosis calcium verlaagd met 250 mg en een week later wordt een spoturine herhaald. Als de afwijking niet verdwijnt, zullen wekelijkse stapsgewijze verlagingen van calcium worden gevolgd totdat hypercalcerie verdwijnt of suppletie met calcium wordt stopgezet. Indien nodig wordt vitamine D3 of placebo onthouden totdat het urinecalcium weer normaal is.

   Als zich hypocalciëmie ontwikkelt (< 8,4 mg/dl, gecorrigeerd voor albumine), wordt bloed afgenomen voor bloedureumstikstof, serumelektrolyten, creatinine, 25-OHD, PTH, creatinine, magnesium en albumine.

   Een proefpersoon met bevestigde hypokaliëmie geassocieerd met vitamine D-tekort (25-OHD <10 ng/dl en PTH >73) zal uit het onderzoek worden teruggetrokken en voor behandeling worden doorverwezen naar hun medische zorgverlener en uit het onderzoek worden teruggetrokken

   Monitoring voor vitamine D-tekort

   Tijdens het eerste studiejaar wordt maandelijks serum afgenomen voor het meten van 25-OH en iPTH en gedurende het tweede studiejaar elke 2 maanden. De monsters van elke proefpersoon worden onmiddellijk na afname ingevroren en overgebracht naar SLRHC, waar ze bij -70 graden worden bewaard. Met tussenpozen van een jaar zullen de monsters van elke proefpersoon "gegroepeerd" worden getest. Op basis van deze jaarlijkse bepalingen zullen proefpersonen met aanhoudende vitamine D-deficiëntie (25-OHD<10ng/l en PTH>73) die zowel de winter- als de zomermaanden aanhoudt, uit het onderzoek worden teruggetrokken en worden doorverwezen naar hun medische zorgverlener.

   We verwachten een lage incidentie van deze specifieke afwijkingen. In een eerdere studie waarin gedurende 6 maanden elke 60 dagen dezelfde dosis vitamine D3 (100.000 IE) werd toegediend, hebben Guillemant et al. rapporteerde geen gevallen van hypercalciëmie bij Franse adolescente mannen in de leeftijd van 13-16 jaar met seizoensgebonden vitamine D-tekort (Guillemant 2000). Bovendien, in een lopend onderzoek uitgevoerd door Dr. Shane (Prevention of Osteoporose After Cardiac Transplantation, ROI AR 46124-04), onder de 74 proefpersonen die de metabolisch actieve vorm van vitamine D, calcitriol (0,25 ug BID) kregen, waren er waren slechts 4 episoden van urinaire calciumuitscheiding >400 mg/g creatinine. Behalve dat ze calcitriol gebruikten, kregen deze proefpersonen corticosteroïden, die ook de urinaire calciumuitscheiding verhogen. Corticosteroïden zijn in dit onderzoek geen toegestane gelijktijdig toegediende medicatie.

   We verwachten niet dat vitamine D3 een negatief effect zal hebben op hiv-infectie of antiretrovirale medicatie. HIV-geïnfecteerde proefpersonen die een anderszins onverklaarbare afname van de immuunstatus ervaren, gebaseerd op CD4-telling of CD4%, of een toename in meting van HIV-virale belasting waarvan de behandelend arts denkt dat deze mogelijk verband houdt met studiemedicatie, zullen uit de studie worden teruggetrokken deelname. Metingen van CD4-telling, CD% en hiv-virale belasting zullen worden gemeten op de klinische zorglocaties volgens de zorgstandaard. De resultaten worden gecontroleerd door de behandelend arts.

   Proefpersonen met een afname van de TBBMC z-score van >0,5 ten opzichte van de uitgangswaarde bij de één jaar durende DXA-behandeling zullen uit het onderzoek worden gestaakt en worden doorverwezen voor aanvullende klinische evaluatie door de behandelend arts. Bovendien zal een klinische evaluatie door de behandelend arts, de veiligheidsfunctionaris en de PI van het onderzoek bepalen of de proefpersoon in het onderzoek moet blijven als er weinig impact of herhaalde fracturen optreden. Het monitoren van DXA-scanresultaten van proefpersonen zal worden uitgevoerd door Dr. Horlick, een Mede-onderzoeker en directeur van het Pediatric Body Composition Laboratory in St. Luke's-Roosevelt.

   Omdat dit een placebogecontroleerde studie is waarbij kinderen betrokken zijn, hebben we er ten slotte voor gekozen om een ​​tussentijdse gegevensanalyse op te nemen die moet worden uitgevoerd op gegevens over behandeling gedurende 12 maanden (Mensen, Sectie E.). Een Data Safety and Monitoring Board bestaande uit experts op het gebied van biostatistiek, pediatrische HIV-ziekte, pediatrische endocrinologie en pediatrische botverwerving zal worden opgericht volgens de NIH-richtlijnen om de studieresultaten te controleren op veiligheid en werkzaamheid, om in overleg criteria vast te stellen voor vroegtijdige beëindiging van de studie met de opdrachtgever en medeonderzoekers, en om te bepalen of en wanneer aan deze criteria is voldaan.

   A.3.n Gegevensanalyse en vermogensberekeningen Specifiek doel 1: Het effect bepalen van calcium- en vitamine D3-suppletie op de opbouw van botmineralen bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die HAART krijgen.

   De primaire hypothese van deze studie is dat BMC en BMD zullen toenemen bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen die gerandomiseerd zijn om vitamine D3 plus calcium te krijgen in vergelijking met proefpersonen die placebo krijgen. We zullen deze hypothese testen door TBBMC, TBBMD, SBMC en SBMD te vergelijken, gemeten door DXA-scans van het hele lichaam en de wervelkolom, uitgevoerd bij aanvang en 1 en 2 jaar na randomisatie in de 2 onderzoeksarmen met behulp van een intention-to-treat-analyse.

   Een analyse van covariantie met herhaalde metingen zal worden gebruikt om de botopbouwgegevens te analyseren. Verschillen in botmineraalgehalte tussen de behandelingsgroep en de placebogroep zullen na 1 en 2 jaar worden vergeleken, waarbij wordt gecontroleerd voor eventuele verschillen tussen de groepen bij aanvang van het onderzoek. Het hoofdeffect tussen de groepen (vitamine D3 en calcium versus placebo) zal testen of er een algeheel verschil is tussen de groepen, terwijl het interactie-effect binnen de groep x tijd zal testen of het verschil tussen de groepen constant is over de twee volgende groepen. jaren op. De omvang van de verandering in de vitamine D3- en calciumgroep zal ook worden vergeleken met normatieve gegevens van de BMDCS om te bepalen hoeveel kinderen in elke groep niveaus bereiken binnen normale limieten (95% BI) met behulp van het algoritme gepresenteerd in voorbereidende studies sectie C.5 .

   Op basis van onze eerdere pilotgegevens was de gemiddelde jaarlijkse verandering in TBBMC bij 30 met HIV geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 7-14 jaar 120 g met een standaarddeviatie van 84. Er werd een verschil in SD tussen jongens en meisjes opgemerkt. Om conservatieve schattingen te behouden, kozen we voor SD waargenomen bij meisjes. Aangenomen kan worden dat dit het niveau van jaarlijkse verandering is dat in de placebogroep zal worden waargenomen. Gebaseerd op gegevens van het Pediatric Rosetta Project (NIDDK 37352), een cross-sectionele studie van >1300 kinderen, is de gemiddelde jaarlijkse verandering in TBBMC bij gezonde Afro-Amerikaanse en Latijns-Amerikaanse kinderen van 7-14 jaar 195 g.

   De effectgrootte (d) die een gemiddelde jaarlijkse verandering van 120 g in de placebogroep vergelijkt met een verandering van 195 g in de vitamine D3- en calciumgroep is dus 0,89. Eenentwintig kinderen in elke groep zullen voldoende zijn om een ​​effectgrootte van deze omvang te detecteren met alfa = 0,05 en bèta = 80%. Als de steekproefomvang wordt vergroot tot 30 kinderen in elke groep, zal de power voldoende zijn om een ​​verschil van 61 g te detecteren tussen de vitamine D3- en calciumgroep en de placebogroep met alfa = 0,05 en power = 80%. Dit is vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen in een klinisch onderzoek met gezonde adolescente meisjes (gemiddelde leeftijd 11,9 jaar) die ofwel calcium (110% van de ADH) ofwel placebo kregen (Lloyd 1996).

   Verschillen in de snelheid van seksuele rijping tijdens het onderzoek tussen behandelingsgroepen kunnen de groepen "onevenwichtig" maken met betrekking tot een factor die van belang is voor de botmassa-uitkomsten. Om dit aan te pakken hebben we een gestandaardiseerde meting van het puberteitsstadium opgenomen voor gebruik als covariabele in de analyses.

   Specifiek doel #2: Bepaal het effect van HIV-infectie en vitamine D- en calciumsuppletie op indices van mineraalmetabolisme en markers van botvernieuwing.

   We veronderstellen dat indices van mineraalmetabolisme abnormaal zijn (laag serum 25(OH)D en verhoogd PTH) en dat biochemische markers van botvorming en -resorptie verhoogd zijn bij HIV-geïnfecteerde kinderen op HAART in vergelijking met normale controles en dat indices van mineraalmetabolisme en markers van botvorming en -resorptie zal terugkeren naar normaal bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die gerandomiseerd zijn om vitamine D- en calciumsuppletie te krijgen. We zullen deze hypothese eerst testen door merkers van botomzetting (osteocalcine, BALP en N-Tx) te vergelijken bij HIV-geïnfecteerde en gezonde kinderen en adolescenten die deelnamen aan de cross-sectionele studie met behulp van onafhankelijke steekproeven t-test om gemiddelden te vergelijken.

   Longitudinale veranderingen in markers voor botomzetting bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die een vitamine D- en calciumsupplement krijgen, zullen ook worden vergeleken met kinderen en adolescenten die een placebo krijgen. Niveaus van vitamine D-metabolieten en markers van botomzetting ((osteocalcine, BALP en N-Tx) die met tussenpozen worden genomen, zullen worden geanalyseerd met behulp van een gemengde modelregressie om trends in deze metingen in de loop van de tijd te modelleren om afhankelijke onderlinge relaties tussen deze variabelen te evalueren.

   Specifiek doel #3: Evalueer vitamine D-voorraden bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die HAART krijgen.

   Onze hypothese is dat vitamine D-voorraden lager zijn bij kinderen met een HIV-infectie in vergelijking met gezonde controles.

   We zullen dit testen door serumspiegels van vitamine D-metabolieten en indices van mineraalmetabolisme (25(OH)D 1,25(OH)2D) en PTH) te vergelijken bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die HAART krijgen in vergelijking met gezonde controles. Gegevens om dit te testen zullen worden verkregen uit de cross-sectionele studie. De hiv-geïnfecteerde groep zal bestaan ​​uit een steekproef van hiv+-kinderen die zijn gescreend voor rekrutering voor het onderzoek, terwijl de gezonde groep zal bestaan ​​uit kinderen van vergelijkbare leeftijd die uit dezelfde buurt zijn geworven (inclusief gezonde broers en zussen van de hiv-positieve kinderen). Screeningniveaus van serum vitamine D-metabolieten en PTH bij HIV-positieve kinderen zullen worden vergeleken met niveaus bij gezonde kinderen met behulp van een Independent-Samples t-test.

   De belangrijkste variabele die van belang is, is 25(OH)D, omdat dit de vitamine D-voorraden het beste weergeeft. Op basis van eerdere pilotgegevens is de gemiddelde (SD) verwachte 25(OH) onder HIV-geïnfecteerde proefpersonen 21 (11) ng/ml. De steekproefomvang in het huidige onderzoek heeft een vermogen van 80% om verandering in 25(OH)D van 8 ng/ml met alfa=0,05 te detecteren. Analyse van covariantie op basis van een algemeen lineair regressiemodel zal vervolgens worden gebruikt om te bepalen of er eventuele groepsverschillen overblijven na controle voor andere factoren zoals ras, geslacht, geschatte inname van vitamine D via de voeding en blootstelling aan zonlicht (met gebruik van de studiemaand als surrogaat voor blootstelling aan zonlicht).

   Specifiek doel #4: Evalueren of vitamine D-voorraden een bepalende factor zijn voor de botmassa bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die HAART krijgen.

   Onze hypothese is dat bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die HAART krijgen, de vitamine D-opslag, zoals gemeten door serum 25(OH)D, een belangrijke bepalende factor is voor de botmassa.

   We zullen de relatie tussen deze variabelen en TBBMC beoordelen bij HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten. Dit zal worden uitgevoerd door middel van analyse van gegevens verkregen uit een steekproef van ten minste 60 HIV-geïnfecteerde kinderen en adolescenten die worden gescreend voor deelname aan de longitudinale klinische studie. Binnen de HIV-positieve groep zal lineaire regressie worden gebruikt om te bepalen of HIV-gerelateerde factoren, waaronder antivirale medicatie, markers van immunodeficiëntie (CD4count), HIV-virale belasting en niveaus van cytokines, een rol spelen bij het voorspellen van serum vitamine D-spiegels en botmassa. Andere co-variabelen die in het model worden opgenomen, zijn leeftijd, geslacht, ras, lengte, gewicht en puberteitsstadium.

   Deze analyses zijn bijzonder kritische metingen voor opname in deze klinische studie en in de analyses, aangezien deze de ontwikkeling mogelijk zullen maken van potentiële mechanistische routes voor zowel de etiologie van abnormale botmassa als intermediaire responsvariabelen die betrokken zijn bij verbetering.

   Met behulp van meervoudige regressiemodellering zullen we de relaties tussen TNF, IL-6 vitamine D-spiegels en TBBMC beoordelen. Geschat wordt dat 50% van de hiv-positieve kinderen die worden gescreend, zal voldoen aan de inclusiecriteria voor het onderzoek en dat er ongeveer 100 tot 120 hiv-positieve kinderen beschikbaar zullen zijn voor de cross-sectionele vergelijking. aangeworven. Met in totaal 200 kinderen zal de steekproefomvang groot genoeg zijn om naast de groeperingsfactor (HIV-positief versus gezond) tot 18 covariaten op te tellen en te testen op een toename van 5% in R2, met alfa = 0,05 en power = 80%. Alleen al een steekproef van 100 hiv-positieve kinderen zal een regressieanalyse mogelijk maken met maximaal 9 voorspellers die gezamenlijk ten minste 15% van de variantie van de uitkomstvariabele (TBBMC, enz.) verklaren met alfa = 0,05 en power = 80 % .