혈관 기능에서 미네랄 코르티코이드 수용체의 역할

본 연구는 미네랄로코르티코이드 수용체의 활성화가 혈관기능에 영향을 미치는지 알아보고자 한다. 혈관 기능은 혈관의 두 가지 구성 요소인 내막(내피)과 혈관 평활근에 의존합니다. 특정 목표 1에서 우리는 효소 11-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소(11-베타-HSD)의 억제가 내피 의존성 혈관 확장 및/또는 혈관 평활근 기능을 손상시킬 것인지를 결정하려고 합니다.

겉보기 광물 코르티코이드 과잉(AME) 증후군은 낮은 레닌 및 저칼륨혈증과 관련된 낮은 알도스테론 고혈압을 특징으로 하는 약 50명의 개인에서 확인된 드문 장애입니다. 임상적으로 미네랄코르티코이드 과잉 상태인 것처럼 보입니다. 일련의 상세한 조사를 통해 이 증후군의 원인이 밝혀졌습니다: 효소 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11-베타-HSD)의 심각한 약화. 11-베타-HSD는 미네랄로코르티코이드 수용체를 활성화할 수 있는 코르티솔을 코르티손으로 전환시킵니다. 이 이상은 코르티솔과 코르티손의 소변 분해 산물의 비정상 비율을 측정하여 확인할 수 있습니다. AME를 가진 피험자는 상승된 코티솔 농도를 나타내는 높은 비율을 나타냅니다.

고전적 AME는 특정 열성 유전을 가진 드문 증후군이지만 다양한 중증도의 질병을 유발하는 몇 가지 다른 돌연변이가 확인되었습니다. 최근 증거에 따르면 이 경로의 경미한 이상이 훨씬 더 흔할 수 있습니다. 실제로 2건의 연구에서 본태성 고혈압이 있는 피험자가 일치하는 대조군보다 소변에서 코티솔/코티손 수치가 더 높다는 사실이 입증되었습니다. 따라서, 이 효소의 경미한 이상은 일부 고혈압 환자에게 중요한 원인이 될 수 있습니다. 또한 이것은 흑감초를 과도하게 섭취하면 고혈압을 유발하는 경로입니다. 검은 감초에는 11 베타-HSD를 선택적으로 억제하는 글리시리진산이 포함되어 있습니다. 글리시리진산은 식이 감미료로 사용되며 "건강 식품" 매장에서 판매되며 고혈압에서 역학적인 역할을 할 수도 있습니다.

레닌-안지오텐신 시스템과 유사하게 11-베타-HSD는 신장에서만 발견되는 것이 아니라 혈관 내피(내벽) 및 평활근 세포에서도 발견됩니다. 고혈압은 심혈관 질환의 다른 위험 요소와 마찬가지로 혈관 기능을 손상시킵니다. 주요 효과 중 하나는 내피 유래 산화질소의 생체 이용률을 감소시키는 것입니다. 산화질소는 혈관 긴장도를 조절하고, 혈소판 응집과 응고를 억제하고, 백혈구가 혈관벽으로 전위하는 것을 억제함으로써 혈관 항상성에 중요하게 기여합니다. 또한 고혈압 환자는 엔도텔린-1 생산과 수용체 활성화가 증가했습니다. Endothelin-1은 산화 질소의 유익한 활동을 길항합니다. 실험적으로 쥐 모델에서 11 베타-HSD의 불활성화는 고혈압을 유발하고 엔도텔린 수용체 A 활성화를 증가시키며 내피 유래 산화질소의 생체이용률을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. 이 모델에서 무기질 코르티코이드 수용체의 억제는 혈관 기능의 손상을 예방합니다. 따라서 동물 모델에서 이 경로의 이상은 고혈압을 유발할 뿐만 아니라 죽상동맥경화증의 발병 및 진행에 유리한 환경을 조성할 수 있습니다. 또한, 최근의 증거는 이 경로의 활성화가 울혈성 심부전 환자의 이환율과 사망률에 중요하게 기여한다는 것을 시사합니다. 대규모 무작위 연구에서 미네랄로코르티코이드 억제제인 ​​스피로노락톤의 소량 투여가 중증 심부전 환자의 이환율과 사망률을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다. 실험적으로 스피로노락톤은 울혈성 심부전 환자의 혈관 기능을 개선했습니다.

따라서, 우리는 인간에서 이 경로의 혈관 효과를 특성화하고자 합니다. 이 제출은 하나의 프로토콜을 포함합니다: 1) 11 베타-HSD의 가역적 억제가 내피 유래 산화질소의 생체이용률을 감소시키고 혈관 평활근 기능을 손상시키는지 여부를 결정합니다.