Il ruolo dei recettori mineralcorticoidi nella funzione vascolare

Questo studio intende determinare se l'attivazione dei recettori mineralcorticoidi influisce sulla funzione vascolare. La funzione vascolare si basa su due componenti del vaso sanguigno: il rivestimento interno (endotelio) e la muscolatura liscia vascolare. Nello specifico obiettivo 1, cerchiamo di determinare se l'inibizione dell'enzima 11-beta idrossisteroide deidrogenasi (11-beta-HSD) comprometta la vasodilatazione endotelio-dipendente e/o la funzione della muscolatura liscia vascolare.

La sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) è una malattia rara identificata in circa 50 individui caratterizzata da ipertensione a basso contenuto di aldosterone, associata a bassa renina e ipokaliemia Questi soggetti trattengono avidamente sale e acqua, hanno soppressione sia dei livelli plasmatici di renina che di aldosterone, ma clinicamente appaiono come se avessero uno stato di eccesso di mineralcorticoidi. Una serie dettagliata di indagini ha chiarito la causa di questa sindrome: grave attenuazione dell'enzima 11 beta-idrossisteroide deidrogenasi (11-beta-HSD). L'11-beta-HSD converte il cortisolo, in grado di attivare i recettori dei mineralcorticoidi, in cortisone, che non può. Questa anomalia può essere identificata misurando un rapporto anomalo dei prodotti di degradazione urinaria di cortisolo e cortisone. I soggetti con AME hanno un alto rapporto indicativo di elevate concentrazioni di cortisolo.

Sebbene l'AME classica sia una sindrome rara con una specifica eredità recessiva, sono state identificate diverse altre mutazioni che causano una gravità variabile della malattia. Prove recenti hanno suggerito che lievi anomalie in questo percorso potrebbero essere molto più comuni. Infatti due studi hanno dimostrato che i soggetti con ipertensione essenziale avevano livelli urinari di cortisolo/cortisone maggiori rispetto ai controlli appaiati. Pertanto, lievi anomalie di questo enzima possono contribuire in modo importante a un segmento di pazienti con ipertensione. Inoltre, questo è il percorso attraverso il quale il consumo di liquirizia nera in eccesso provoca ipertensione. La liquirizia nera contiene acido glicirrizico che inibisce selettivamente l'11 beta-HSD. L'acido glicirrizico è usato come dolcificante dietetico e venduto nei negozi di "alimenti salutari" e può anche svolgere un ruolo epidemiologico nell'ipertensione.

Analogamente al sistema renina-angiotensina, l'11-beta-HSD non si trova solo nei reni, ma si trova sia nell'endotelio vascolare (rivestimento interno) che nelle cellule muscolari lisce. L'ipertensione, simile ad altri fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, compromette la funzione vascolare. Uno dei suoi principali effetti è la riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio. L'ossido nitrico contribuisce in modo importante all'omeostasi vascolare modulando il tono vascolare, inibendo sia l'aggregazione piastrinica che la coagulazione e inibendo la traslocazione dei leucociti nella parete vascolare. Inoltre, i pazienti con ipertensione hanno aumentato la produzione di endotelina-1 e l'attivazione del recettore. L'endotelina-1 antagonizza le attività benefiche dell'ossido nitrico. Sperimentalmente, è stato dimostrato che l'inattivazione dell'11 beta-HSD in un modello di ratto causa ipertensione, aumenta l'attivazione del recettore A dell'endotelina e diminuisce la biodisponibilità dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio. L'inibizione dei recettori mineralcorticoidi in questo modello previene la compromissione della funzione vascolare. Pertanto, nei modelli animali, le anomalie in questo percorso possono non solo causare ipertensione, ma creare un ambiente favorevole allo sviluppo e alla progressione dell'aterosclerosi. Inoltre, prove recenti suggeriscono che l'attivazione di questo percorso contribuisce in modo importante alla morbilità e alla mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Un ampio studio randomizzato ha dimostrato che una piccola dose di un inibitore dei mineralcorticoidi, lo spironolattone, riduce sostanzialmente la morbilità e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca grave. Sperimentalmente, lo spironolattone ha migliorato la funzione vascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Pertanto, cerchiamo di caratterizzare gli effetti vascolari di questo percorso negli esseri umani. Questa sottomissione comporta un protocollo: 1) per determinare se l'inibizione reversibile di 11 beta-HSD diminuisce la biodisponibilità dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio e compromette la funzione della muscolatura liscia vascolare.