Die Rolle von Mineralocorticoid-Rezeptoren bei der Gefäßfunktion

Diese Studie soll bestimmen, ob die Aktivierung von Mineralocorticoid-Rezeptoren die Gefäßfunktion beeinflusst. Die Gefäßfunktion beruht auf zwei Komponenten des Blutgefäßes: der inneren Auskleidung (Endothel) und der glatten Gefäßmuskulatur. In spezifischem Ziel 1 versuchen wir festzustellen, ob diese Hemmung des Enzyms 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (11-beta-HSD) die Endothel-abhängige Vasodilatation und/oder die Funktion der vaskulären glatten Muskulatur beeinträchtigt.

Das Syndrom des scheinbaren Mineralocorticoid-Exzess (AME) ist eine seltene Erkrankung, die bei etwa 50 Personen identifiziert wurde, die durch Hypertonie mit niedrigem Aldosterongehalt in Verbindung mit niedrigem Renin und Hypokaliämie gekennzeichnet sind klinisch so erscheinen, als hätten sie einen Mineralocorticoid-Überschuss. Eine ausführliche Untersuchungsreihe hat die Ursache dieses Syndroms aufgeklärt: starke Abschwächung des Enzyms 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11-beta-HSD). 11-beta-HSD wandelt Cortisol, das Mineralocorticoid-Rezeptoren aktivieren kann, in Cortison um, was dies nicht kann. Diese Anomalie kann identifiziert werden, indem ein abnormales Verhältnis von Abbauprodukten von Cortisol und Cortison im Urin gemessen wird. Personen mit AME weisen einen hohen Anteil auf, der auf erhöhte Cortisolkonzentrationen hinweist.

Obwohl die klassische AME ein seltenes Syndrom mit einem spezifischen rezessiven Erbgang ist, wurden mehrere andere Mutationen identifiziert, die eine unterschiedliche Schwere der Erkrankung verursachen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass leichte Anomalien in diesem Signalweg viel häufiger auftreten können. Tatsächlich haben zwei Studien gezeigt, dass Probanden mit essentieller Hypertonie höhere Cortisol-/Cortisonspiegel im Urin aufwiesen als entsprechende Kontrollen. Daher können leichte Anomalien dieses Enzyms einen wichtigen Beitrag zu einem Segment von Patienten mit Bluthochdruck leisten. Darüber hinaus ist dies der Weg, auf dem der Konsum von überschüssigem schwarzem Lakritz Bluthochdruck verursacht. Schwarzes Lakritz enthält Glycyrrhizinsäure, die selektiv 11 beta-HSD hemmt. Glycyrrhizinsäure wird als Nahrungssüßstoff verwendet und in Reformhäusern verkauft und kann auch eine epidemiologische Rolle bei Bluthochdruck spielen.

Analog zum Renin-Angiotensin-System findet sich 11-beta-HSD nicht nur in den Nieren, sondern sowohl in vaskulären Endothelzellen (Innenauskleidung) als auch in glatten Muskelzellen. Bluthochdruck beeinträchtigt, ähnlich wie andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Gefäßfunktion. Eine seiner Hauptwirkungen ist die Verringerung der Bioverfügbarkeit von aus Endothel stammendem Stickstoffmonoxid. Stickstoffmonoxid trägt wesentlich zur vaskulären Homöostase bei, indem es den Gefäßtonus moduliert, sowohl die Blutplättchenaggregation als auch die Gerinnung hemmt und die Translokation von Leukozyten in die Gefäßwand hemmt. Darüber hinaus weisen Patienten mit Bluthochdruck eine erhöhte Endothelin-1-Produktion und Rezeptoraktivierung auf. Endothelin-1 antagonisiert die vorteilhaften Aktivitäten von Stickoxid. Experimentell wurde gezeigt, dass die Inaktivierung von 11-beta-HSD in einem Rattenmodell Bluthochdruck verursacht, die Aktivierung des Endothelin-Rezeptors A erhöht und die Bioverfügbarkeit von aus Endothel stammendem Stickoxid verringert. Die Hemmung von Mineralocorticoid-Rezeptoren in diesem Modell verhindert eine Beeinträchtigung der Gefäßfunktion. Daher können in Tiermodellen Anomalien in diesem Weg nicht nur Bluthochdruck verursachen, sondern auch ein Umfeld schaffen, das für die Entwicklung und das Fortschreiten von Atherosklerose günstig ist. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die Aktivierung dieses Weges wesentlich zur Morbidität und Mortalität bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz beiträgt. Eine große, randomisierte Studie hat gezeigt, dass eine kleine Dosis eines Mineralocorticoid-Inhibitors, Spironolacton, die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz erheblich reduziert. Experimentell verbesserte Spironolacton die Gefäßfunktion bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz.

Daher versuchen wir, die vaskulären Wirkungen dieses Weges beim Menschen zu charakterisieren. Diese Einreichung umfasst ein Protokoll: 1) um zu bestimmen, ob die reversible Hemmung von 11-beta-HSD die Bioverfügbarkeit von aus Endothel stammendem Stickoxid verringert und die Funktion der vaskulären glatten Muskulatur beeinträchtigt.