Rola receptorów mineralokortykoidów w funkcji naczyń

To badanie ma na celu ustalenie, czy aktywacja receptorów mineralokortykoidów wpływa na czynność naczyń. Funkcja naczyń zależy od dwóch składników naczynia krwionośnego: wewnętrznej wyściółki (śródbłonka) i mięśni gładkich naczyń. W celu szczegółowym 1 staramy się ustalić, czy to hamowanie enzymu dehydrogenazy 11-beta hydroksysteroidowej (11-beta-HSD) zaburzy zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń i/lub funkcję mięśni gładkich naczyń.

Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME) jest rzadkim zaburzeniem zidentyfikowanym u około 50 osób, charakteryzującym się nadciśnieniem z niskim stężeniem aldosteronu, związanym z niskim poziomem reniny i hipokaliemią. klinicznie wyglądają tak, jakby miały stan nadmiaru mineralokortykoidów. Szczegółowa seria badań wyjaśniła przyczynę tego zespołu: poważne osłabienie enzymu dehydrogenazy 11 beta-hydroksysteroidowej (11-beta-HSD). 11-beta-HSD przekształca kortyzol, zdolny do aktywacji receptorów mineralokortykoidowych do kortyzonu, który nie jest w stanie. Tę nieprawidłowość można zidentyfikować, mierząc nieprawidłowy stosunek produktów rozpadu kortyzolu i kortyzonu w moczu. Pacjenci z AME mają wysoki wskaźnik wskazujący na podwyższone stężenie kortyzolu.

Chociaż klasyczny AME jest rzadkim zespołem o specyficznym dziedziczeniu recesywnym, zidentyfikowano kilka innych mutacji, które powodują różne nasilenie choroby. Ostatnie dowody sugerują, że łagodne nieprawidłowości w tej ścieżce mogą występować znacznie częściej. W rzeczywistości dwa badania wykazały, że osoby z nadciśnieniem pierwotnym miały wyższy poziom kortyzolu/kortyzonu w moczu niż osoby z grupy kontrolnej. Zatem łagodne nieprawidłowości tego enzymu mogą być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do segmentu pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi. Co więcej, jest to droga, przez którą spożywanie nadmiaru czarnej lukrecji powoduje nadciśnienie. Czarna lukrecja zawiera kwas lukrecjowy, który selektywnie hamuje 11 beta-HSD. Kwas glicyryzynowy jest stosowany jako słodzik dietetyczny i sprzedawany w sklepach ze zdrową żywnością, a także może odgrywać rolę epidemiologiczną w nadciśnieniu tętniczym.

Analogicznie do układu renina-angiotensyna, 11-beta-HSD znajduje się nie tylko w nerkach, ale także w komórkach śródbłonka naczyń (wewnętrzna wyściółka) i mięśni gładkich. Nadciśnienie tętnicze, podobnie jak inne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, upośledza czynność naczyń. Jednym z jego głównych efektów jest zmniejszenie biodostępności tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka. Tlenek azotu w istotny sposób przyczynia się do homeostazy naczyniowej poprzez modulowanie napięcia naczyniowego, hamowanie zarówno agregacji płytek krwi, jak i krzepnięcia oraz hamowanie translokacji leukocytów do ściany naczynia. Co więcej, pacjenci z nadciśnieniem mają zwiększoną produkcję endoteliny-1 i aktywację receptora. Endotelina-1 antagonizuje dobroczynne działanie tlenku azotu. Eksperymentalnie wykazano, że inaktywacja 11 beta-HSD w modelu szczurzym powoduje nadciśnienie, zwiększa aktywację receptora endoteliny A i zmniejsza biodostępność tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka. Zahamowanie receptorów mineralokortykoidów w tym modelu zapobiega upośledzeniu funkcji naczyń. Zatem w modelach zwierzęcych nieprawidłowości w tej ścieżce mogą nie tylko powodować nadciśnienie, ale także tworzyć środowisko sprzyjające rozwojowi i postępowi miażdżycy. Co więcej, ostatnie dowody sugerują, że aktywacja tego szlaku w istotny sposób przyczynia się do chorobowości i śmiertelności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Duże, randomizowane badanie wykazało, że mała dawka inhibitora mineralokortykoidów, spironolaktonu, znacznie zmniejszyła zachorowalność i śmiertelność u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Eksperymentalnie spironolakton poprawiał czynność naczyń u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.

Dlatego staramy się scharakteryzować efekty naczyniowe tego szlaku u ludzi. To zgłoszenie obejmuje jeden protokół: 1) określenie, czy odwracalne hamowanie 11 beta-HSD zmniejsza biodostępność tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka i upośledza funkcję mięśni gładkich naczyń.