Mineralocorticoid-receptorernes rolle i vaskulær funktion

Denne undersøgelse har til hensigt at afgøre, om aktivering af mineralocorticoid-receptorer påvirker vaskulær funktion. Vaskulær funktion er afhængig af to komponenter i blodkarret: den indre foring (endotel) og den glatte vaskulære muskel. I specifikt mål 1 søger vi at bestemme, om denne hæmning af enzymet 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta-HSD) vil svække endotelafhængig vasodilatation og/eller vaskulær glatmuskelfunktion.

Syndromet med tilsyneladende mineralokortikoid overskud (AME) er en sjælden lidelse identificeret hos ca. 50 individer karakteriseret ved lavt aldosteron hypertension, forbundet med lavt renin og hypokaliæmi. klinisk ser ud som om de har en tilstand af mineralocorticoid overskud. En detaljeret række undersøgelser har belyst årsagen til dette syndrom: alvorlig svækkelse af enzymet 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta-HSD). 11-beta-HSD omdanner cortisol, der er i stand til at aktivere mineralocorticoid-receptorer til kortison, hvilket ikke kan. Denne abnormitet kan identificeres ved at måle et unormalt forhold mellem urinnedbrydningsprodukter af kortisol og kortison. Forsøgspersoner med AME har et højt forhold, der indikerer forhøjede cortisolkoncentrationer.

Selvom klassisk AME er et sjældent syndrom med en specifik recessiv arv, er flere andre mutationer blevet identificeret, som forårsager en varierende sværhedsgrad af sygdommen. Nylige beviser har antydet, at milde abnormiteter i denne vej kan være meget mere almindelige. Faktisk har to undersøgelser vist, at forsøgspersoner med essentiel hypertension havde højere niveauer af cortisol/cortison i urinen end tilsvarende kontroller. Således kan milde abnormiteter af dette enzym være en vigtig bidragyder til et segment af patienter med højt blodtryk. Yderligere er dette den vej, hvorved indtagelse af overskydende sort lakrids forårsager hypertension. Sort lakrids indeholder glycyrrhizinsyre, der selektivt hæmmer 11 beta-HSD. Glycyrrhizinsyre bruges som et sødemiddel i kosten og sælges i "helsekost"-butikker og kan også spille en epidemiologisk rolle ved hypertension.

Analogt med renin-angiotensin-systemet findes 11-beta-HSD ikke kun i nyrerne, men findes i både vaskulære endotelceller (indre foring) og glatte muskelceller. Hypertension, i lighed med andre risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme, forringer vaskulær funktion. En af dens vigtigste virkninger er at reducere biotilgængeligheden af ​​endotel-afledt nitrogenoxid. Nitrogenoxid bidrager vigtigt til vaskulær homeostase ved at modulere vaskulær tonus, hæmme både blodpladeaggregation og koagulation og hæmme translokation af leukocytter ind i den vaskulære væg. Yderligere har patienter med hypertension øget endothelin-1-produktion og receptoraktivering. Endothelin-1 modvirker de gavnlige aktiviteter af nitrogenoxid. Eksperimentelt har inaktivering af 11 beta-HSD i en rottemodel vist sig at forårsage hypertension, øge endotelinreceptor A-aktivering og reducere biotilgængeligheden af ​​endotel-afledt nitrogenoxid. Hæmning af mineralocorticoid-receptorer i denne model forhindrer svækkelse af vaskulær funktion. I dyremodeller kan abnormiteter i denne vej ikke kun forårsage hypertension, men skabe et miljø, der er gunstigt for udviklingen og progressionen af ​​aterosklerose. Yderligere tyder nyere beviser på, at aktivering af denne vej bidrager væsentligt til morbiditet og dødelighed hos patienter med kongestiv hjertesvigt. En stor, randomiseret undersøgelse viste, at en lille dosis af en mineralokortikoidhæmmer, spironolacton, reducerede sygelighed og dødelighed væsentligt hos patienter med alvorligt hjertesvigt. Eksperimentelt forbedrede spironolacton vaskulær funktion hos patienter med kongestiv hjerteinsufficiens.

Derfor søger vi at karakterisere de vaskulære virkninger af denne vej hos mennesker. Denne indsendelse involverer én protokol: 1) for at bestemme, om reversibel hæmning af 11 beta-HSD nedsætter biotilgængeligheden af ​​endotel-afledt nitrogenoxid og forringer den vaskulære glatte muskelfunktion.