Role mineralokortikoidních receptorů ve vaskulární funkci

Cílem této studie je zjistit, zda aktivace mineralokortikoidních receptorů ovlivňuje vaskulární funkci. Cévní funkce se opírá o dvě složky krevní cévy: vnitřní výstelku (endotel) a hladké svalstvo cév. Ve specifickém cíli 1 se snažíme zjistit, zda tato inhibice enzymu 11-beta hydroxysteroid dehydrogenázy (11-beta-HSD) naruší vazodilataci závislou na endotelu a/nebo funkci hladkého svalstva cév.

Syndrom zjevného nadbytku mineralokortikoidů (AME) je vzácná porucha identifikovaná u přibližně 50 jedinců charakterizovaných hypertenzí s nízkým obsahem aldosteronu, spojenou s nízkou hladinou reninu a hypokalémií Tito jedinci dychtivě zadržují sůl a vodu, mají supresi plazmatických hladin reninu i aldosteronu, ale klinicky se jeví, jako by měli stav nadbytku mineralokortikoidů. Podrobná série výzkumů objasnila příčinu tohoto syndromu: závažné oslabení enzymu 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (11-beta-HSD). 11-beta-HSD přeměňuje kortizol, schopný aktivovat mineralokortikoidní receptory na kortison, který nemůže. Tuto abnormalitu lze identifikovat měřením abnormálního poměru produktů rozpadu moči kortizolu a kortizonu. Subjekty s AME mají vysoký poměr svědčící o zvýšených koncentracích kortizolu.

Ačkoli klasický AME je vzácný syndrom se specifickou recesivní dědičností, bylo identifikováno několik dalších mutací, které způsobují různou závažnost onemocnění. Nedávné důkazy naznačují, že mírné abnormality v této dráze mohou být mnohem častější. Ve skutečnosti dvě studie prokázaly, že subjekty s esenciální hypertenzí měly vyšší hladiny kortizolu/kortizonu v moči než odpovídající kontroly. Mírné abnormality tohoto enzymu tedy mohou být důležitým přispěvatelem k segmentu pacientů s vysokým krevním tlakem. Dále je to cesta, kterou konzumace přebytečné černé lékořice způsobuje hypertenzi. Černá lékořice obsahuje kyselinu glycyrrhizovou, která selektivně inhibuje 11 beta-HSD. Kyselina glycyrrhizová se používá jako dietní sladidlo a prodává se v obchodech se „zdravou výživou“ a může také hrát epidemiologickou roli u hypertenze.

Analogicky k systému renin-angiotenzin se 11-beta-HSD nenachází pouze v ledvinách, ale nachází se jak ve vaskulárním endotelu (vnitřní výstelka), tak v buňkách hladkého svalstva. Hypertenze, podobně jako jiné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, zhoršuje funkci cév. Jedním z jeho hlavních účinků je snížení biologické dostupnosti oxidu dusnatého pocházejícího z endotelu. Oxid dusnatý významně přispívá k vaskulární homeostáze tím, že moduluje vaskulární tonus, inhibuje agregaci a koagulaci krevních destiček a inhibuje translokaci leukocytů do vaskulární stěny. Dále mají pacienti s hypertenzí zvýšenou produkci endotelinu-1 a aktivaci receptoru. Endotelin-1 antagonizuje prospěšné aktivity oxidu dusnatého. Experimentálně bylo prokázáno, že inaktivace 11 beta-HSD u krysího modelu způsobuje hypertenzi, zvyšuje aktivaci endotelinového receptoru A a snižuje biologickou dostupnost oxidu dusnatého odvozeného z endotelu. Inhibice mineralokortikoidních receptorů v tomto modelu zabraňuje poškození vaskulární funkce. Na zvířecích modelech tedy abnormality v této dráze mohou nejen způsobit hypertenzi, ale vytvořit prostředí příznivé pro rozvoj a progresi aterosklerózy. Nedávné důkazy dále naznačují, že aktivace této dráhy významně přispívá k morbiditě a mortalitě u pacientů s městnavým srdečním selháním. Velká, randomizovaná studie prokázala, že malá dávka mineralokortikoidního inhibitoru, spironolaktonu, podstatně snížila morbiditu a mortalitu u pacientů s těžkým srdečním selháním. Experimentálně spironolakton zlepšil vaskulární funkci u pacientů s městnavým srdečním selháním.

Proto se snažíme charakterizovat vaskulární účinky této dráhy u lidí. Toto předložení zahrnuje jeden protokol: 1) ke stanovení, zda reverzibilní inhibice 11 beta-HSD snižuje biologickou dostupnost oxidu dusnatého pocházejícího z endotelu a zhoršuje funkci hladkého svalstva cév.