血管機能におけるミネラルコルチコイド受容体の役割

この研究は、ミネラルコルチコイド受容体の活性化が血管機能に影響を与えるかどうかを判断することを目的としています。 血管機能は、血管の 2 つの構成要素、すなわち内層 (内皮) と血管平滑筋に依存しています。 特定の目的 1 では、酵素 11-ベータ ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ (11-ベータ-HSD) の阻害が、内皮依存性血管拡張および/または血管平滑筋機能を損なうかどうかを判断しようとします。

明らかな鉱質コルチコイド過剰症 (AME) は、低レニンおよび低カリウム血症に関連する低アルドステロン高血圧を特徴とする約 50 人で確認されるまれな疾患です。臨床的には、ミネラルコルチコイド過剰の状態にあるように見えます。 詳細な一連の調査により、この症候群の原因が解明されました。酵素 11 β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) の深刻な減弱です。 11-ベータ-HSD は、ミネラルコルチコイド受容体を活性化できるコルチゾールを活性化できないコルチゾンに変換します。 この異常は、コルチゾールとコルチゾンの尿分解産物の異常な比率を測定することで特定できます。 AMEの被験者は、コルチゾール濃度の上昇を示す高い比率を持っています。

古典的 AME は特定の劣性遺伝を伴うまれな症候群ですが、さまざまな重症度を引き起こす他のいくつかの変異が特定されています。 最近の証拠は、この経路の軽度の異常がはるかに一般的である可能性があることを示唆しています. 実際、2 つの研究では、本態性高血圧症の被験者は、対応する対照よりも尿中のコルチゾール/コルチゾン レベルが高いことが示されています。 したがって、この酵素の軽度の異常は、一部の高血圧患者にとって重要な要因である可能性があります。 さらに、これは過剰な黒甘草の消費が高血圧を引き起こす経路です. 黒甘草には、11 β-HSD を選択的に阻害するグリチルリチン酸が含まれています。 グリチルリチン酸は、食事の甘味料として使用され、「健康食品」店で販売されており、高血圧の疫学的役割も果たしている可能性があります.

レニン-アンギオテンシン系と同様に、11-β-HSD は腎臓だけでなく、血管内皮 (内層) と平滑筋細胞の両方にも見られます。 心血管疾患の他の危険因子と同様に、高血圧は血管機能を損ないます。 その主な効果の 1 つは、内皮由来の一酸化窒素の生物学的利用能を低下させることです。 一酸化窒素は、血管緊張を調節し、血小板の凝集と凝固の両方を阻害し、白血球の血管壁への移行を阻害することにより、血管の恒常性に大きく貢献します。 さらに、高血圧患者では、エンドセリン-1の産生と受容体の活性化が増加しています。 エンドセリン-1 は、一酸化窒素の有益な活動に拮抗します。 実験的に、ラットモデルにおける 11 β-HSD の不活性化は、高血圧を引き起こし、エンドセリン受容体 A の活性化を増加させ、内皮由来の一酸化窒素のバイオアベイラビリティを減少させることが実証されています。 このモデルにおけるミネラルコルチコイド受容体の阻害は、血管機能の障害を防ぎます。 したがって、動物モデルでは、この経路の異常は高血圧を引き起こすだけでなく、アテローム性動脈硬化の発症と進行に有利な環境を作り出す可能性があります。 さらに、最近の証拠は、この経路の活性化がうっ血性心不全患者の罹患率と死亡率に大きく寄与することを示唆しています。 大規模なランダム化研究では、少量のミネラルコルチコイド阻害剤であるスピロノラクトンが、重度の心不全患者の罹患率と死亡率を大幅に低下させることが実証されました。 実験的に、スピロノラクトンはうっ血性心不全患者の血管機能を改善しました。

したがって、我々 は人間のこの経路の血管効果を特徴付けようとしています。 この提出には 1 つのプロトコルが含まれます: 1) 11 β-HSD の可逆的阻害が内皮由来の一酸化窒素のバイオアベイラビリティを低下させ、血管平滑筋機能を損なうかどうかを判断するため。