Lopinavir/r과 Rifampin의 약리학적 상호작용 평가 (A06-295)

400/100 및 533/133 mg 용량(마지막 용량은 추가 로피나비르/리토나비르 캡슐로 달성될 수 있음)을 사용하여 일부 연구자가 부스터로 리토나비르를 사용하여 로피나비르의 약동학을 평가하려는 일부 시도가 있었지만 그 결과는 실망스러웠습니다. 두 상황 모두에서 리팜핀의 도입으로 AUC가 크게 감소했기 때문입니다(BERTZ et al, 2000).

La Porte 등(2004)은 건강한 지원자에게 리팜핀과 병용 투여한 로피나비르-400mg/리토나비르-400mg 및 로피나비르-800mg/리토나비르-200mg의 두 가지 다른 용량 요법을 사용한 약동학 연구 결과를 발표했습니다. 리토나비어만 증량하거나 로피나비르/리토나비르를 2배로 증량하여 두 용량 모두 AUC를 재설정했습니다. 그러나 일부 시점에서 로피나비르 800mg-리토나비르 200mg 조합의 최소 혈장 농도는 우수한 바이러스 효과를 얻기 위해 권장되는 것보다 낮았습니다. 두통, 메스꺼움, 설사, 피로 및 복통/경련과 같은 보고된 부작용은 두 군에서 유사했습니다. 그러나, 로피나비르-400mg/리토나비어-400mg 용량군에서 간 독성 비율이 더 높았으며, 2/3등급 ALT/SGTP 상승은 로피나비르-800mg/리토나비르-200mg 용량군에서 2명의 피험자에 비해 5명의 피험자에서 발생했습니다. . 바이러스 억제는 건강한 지원자를 대상으로 한 약동학 연구였기 때문에 평가되지 않았습니다. 이 경우, 간 독성은 높은 리토나비어 용량으로 설명될 수 있으며, 리토나비어 용량을 감소시켜 간 독성 및 기타 위장 장애 발생률을 낮추는 전략이 매우 유용할 것입니다.

최근에 WHO(WHO, 2003)와 CDC(MMWR, 2004)는 건강한 지원자를 대상으로 한 이 연구에만 근거하여 자원이 제한된 국가에서 리팜핀과 함께 12시간마다 로피나비르 400mg-리토나비르 400mg을 권장합니다(La PORTE, 2004). 이들 약물 간의 상호작용에 대한 지식에 대한 상당한 기여에도 불구하고, 이 연구는 지원자가 건강하고 항레트로바이러스 및 항결핵 요법이 전량 투여되지 않았으며 로피나비르-리토나비르가 도입되었기 때문에 임상 실습에서 현실을 재현하지 않습니다. 첫 번째 및 rifampin은 14일 후에만 추가되었습니다. 임상에서는 결핵 치료가 우선이며(BRASIL, Ministério da Saúde, 2006) 항레트로바이러스 요법은 초기에 보통 발생하는 내약성 및 이상반응을 관찰하기 위해 적어도 30일 이상의 기간을 두고 나중에 시작한다. 결핵 치료 1개월(PEDRAL-SAMPAIO 1997).

과학계는 HIV 감염 환자에 대한 증거가 없고, 항레트로바이러스제와 리팜핀 조합이 건강한 지원자에서 설명한 것처럼 안전하다는 증거가 없고, 이 조합. 또한, HAART 경험이 있는 환자들 사이에서 구조 요법의 맥락에서 강력한 항레트로바이러스제 사용을 뒷받침할 수 있는 증거를 확립하려는 노력이 이루어지지 않았습니다. 결핵을 나타내고 항레트로바이러스 요법에 실패한 HIV 감염 환자의 구조 약물로서 리팜핀과 동시에 사용될 수 있는 또 다른 치료 가능성의 관점은 유일한 선택을 나타낼 수 있습니다. 리팜핀을 사용하지 않는 결핵에 대한 치료 요법은 덜 효율적이고, 음성 간경 검사를 확장하고, 더 오래(1년) 연장되는 것 외에 가장 큰 사망률과 관련이 있으며 처음 3개월 동안 주사 가능한 약물(스트렙토마이신)을 사용합니다. 로피나비르는 내성에 대한 유전적 장벽이 증가된 약물이기 때문에(MENDOZA & SORIANO, 2004) 다른 항레트로바이러스 대안이 없는 환자에게 탁월한 치료 옵션이 될 수 있습니다.

브라질에서 현재 시판되고 있는 Kaletra(로피나비르/리토나비르)의 연질 젤 캡슐 제제는 냉장 보관의 필요성 및 항레트로바이러스 미경험 환자와 경험이 있는 환자(MURPHY et al, 2005; FEINBERG et al, 2000). 최근 FDA(Food and Drug Administration, EUA)는 새로운 Kaletra(lopinavir/ritonavir) 정제 제제를 승인했습니다. 새로운 공식은 냉장이 필요하지 않은 Meltrex™(용융 압출) 기술을 기반으로 합니다(AWNI et al, 2005). Kaletra(로피나비르/리토나비르) 정제는 건강한 지원자를 대상으로 한 약동학 연구에서 소프트 젤 캡슐을 사용한 연구(17.4%)에서 발견된 다른 결과와 비교할 때 설사 발생률이 더 낮았습니다(KLEIN et al, 2005). 이 시나리오는 냉장고가 환자와 치료 장소에 대한 제한 조건인 아프리카와 같은 국가에 유리해 보입니다. 추가 리토나비어 없이 정제를 사용하는 전략이 유망해 보입니다.

다음 사항을 고려합니다: (1) 결핵-HIV 동시감염의 복잡성과 두 감염에 대한 제한된 치료 옵션, 항레트로바이러스 요법의 새로운 옵션을 평가해야 하는 긴급한 필요성; (2) 리팜핀(600mg/일)과 병용투여된 두 가지 상이한 용량의 로피나비르/리토나비르의 약동학 약물 상호작용이 평가된 약동학 연구를 개발한 La Porte 등(2004)의 결과; (3) Kaletra(lopinavir/ritonavir) 연질 겔 캡슐과 정제 간의 약학적 동등성을 보여주는 Awni 등(2005)이 제시한 약동학 연구; 약동학 및 안전성을 평가하기 위해 로피나비르-리토나비르 정제와 리팜핀의 연관성을 사용하여 TB-HIV 동시 감염 피험자에 대한 임상 연구를 제안합니다.

이 연구는 TB/HIV에 동시 감염된 환자, 특히 진행성 면역결핍 환자 및 에파비렌즈를 포함한 항레트로바이러스 요법에 실패했거나 사용에 대한 금기 사항(과민성 또는 불내성)이 있는 환자에게 도움이 될 수 있습니다.

활동성 결핵 및 에파비렌즈에 대한 동기에 대한 실패 또는 금기 사항을 나타내는 18세 이상의 남성 및 여성 30명의 환자가 연구에 참여하도록 선택될 것입니다.

항레트로바이러스 치료는 뉴클레오타이드 유사체(테노포비어)와 결합 또는 결합된 2개의 NRTI와 로피나비르-800mg 및 리토나비르-200mg(칼레트라 정제 4정)의 조합으로 매일 및 경구로 12시간마다 구성됩니다. 병용 요법을 최적화하기 위해 스크리닝 동안 유전자형 분석을 수행할 것입니다.

항결핵 치료는 공복 상태와 6개월 동안 리팜핀(매일 600mg) 이소니아지드(매일 400mg)로 구성됩니다. 보건부의 권장 사항에 따라 처음 2개월 동안 피라진아마이드(2.000mg). 체중이 45kg 미만인 피험자의 경우 용량을 조정합니다. 결핵으로 재치료할 환자의 경우 6개월 치료 기간 동안 에탐부톨을 1일 1.200mg씩 추가한다. 대체 요법(리팜핀 제외)의 사용이 필요한 환자는 연구에서 제외됩니다. 리팜핀에 대한 위장관 과민증이 발생한 경우 아침 식사 후에 사용할 수 있지만 이러한 데이터는 약동학 데이터와의 상관 관계를 위해 환자 차트에 기록해야 합니다.

Lopinavir-Ritonavir는 항결핵 치료 시작 후 1개월 후 30일 방문 시 시작해야 합니다. Lopinavir-Ritonavir 용량은 치료 첫 주 동안 다음과 같이 적정됩니다.

1. 30일, 31일 및 32일: 환자는 12시간마다 로피나비르-리토나비르 400/100mg(2정)을 투여받습니다.
2. 33, 34, 35일째: 환자는 12시간마다 로피나비르-리토나비르 600/150mg(3정)을 투여받습니다.
3. 36일부터 180일까지: 환자는 60일에 감량하지 않는 한 12시간마다 로피나비르-리토나비르 800/200mg(정제 4개)을 투여받습니다(섹션 14.6 참조).

결핵 치료 6개월 후 환자가 치료에 대한 임상 및 세균학적 기준을 충족하면 항결핵제를 중단하고 로피나비르-리토나비르(Kaletra®)를 유지합니다. 그러나 Kaletra®(로피나비르/리토나비르)의 용량은 12시간마다 로피나비르 400mg/리토나비르 100mg(2정)으로 감소됩니다.

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