Ocena interakcji farmakologicznych Lopinawiru/r i Ryfampiny (A06-295)

Niektórzy badacze podjęli pewne próby oceny farmakokinetyki lopinawiru przy użyciu rytonawiru jako dawki przypominającej przy dawkach 400/100 i 533/133 mg (ostatnia dawka zostałaby osiągnięta dzięki dodatkowej kapsułce lopinawiru/rytonawiru), ale wyniki były rozczarowujące ponieważ AUC znacznie się zmniejszyło po wprowadzeniu ryfampicyny w obu sytuacjach (BERTZ i in., 2000).

La Porte i wsp. (2004) przedstawili wyniki badania farmakokinetycznego z zastosowaniem dwóch innych schematów dawkowania, lopinawiru-400 mg/rytonawiru-400 mg i lopinawiru-800 mg/rytonawiru-200 mg, podawanych razem z ryfampicyną zdrowym ochotnikom. W przypadku obu dawek wartości AUC zostały przywrócone po zastosowaniu zwiększonej dawki samego rytonawiru lub podwójnej dawki lopinawiru/rytonawiru. Jednak minimalne stężenie w osoczu przy skojarzeniu lopinawiru 800 mg i rytonawiru 200 mg było niższe w niektórych punktach czasowych niż zalecane do uzyskania dobrego działania wirusologicznego. Zgłoszone zdarzenia niepożądane, takie jak ból głowy, nudności, biegunka, zmęczenie i ból/skurcze brzucha, były podobne w obu grupach. Jednak w grupie otrzymującej lopinawir w dawce 400 mg/rytonawir w dawce 400 mg występował wyższy wskaźnik toksycznego działania na wątrobę, ze zwiększeniem aktywności ALT/SGTP stopnia 2/3 u 5 pacjentów w porównaniu do 2 pacjentów w grupie otrzymującej lopinawir w dawce 800 mg/rytonawir w dawce 200 mg . Supresja wirusologiczna nie była oceniana, ponieważ było to badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników. W tym przypadku toksyczność wątroby można wytłumaczyć wyższymi dawkami rytonawiru, a strategie, które mogą zmniejszyć dawkę rytonawiru, aby umożliwić mniejszą częstość występowania toksyczności wątroby i innych zdarzeń żołądkowo-jelitowych, byłyby niezwykle praktyczne.

Ostatnio zarówno WHO (WHO, 2003), jak i CDC (MMWR, 2004) zalecają lopinawir 400 mg rytonawiru 400 mg co 12 godzin w połączeniu z ryfampicyną w krajach o ograniczonych zasobach, opierając się wyłącznie na tym badaniu na zdrowych ochotnikach (La PORTE, 2004). Pomimo istotnego wkładu w wiedzę na temat interakcji między tymi lekami, niniejsze badanie nie odzwierciedla rzeczywistości w praktyce klinicznej, ponieważ ochotnicy byli zdrowi, nie stosowano schematów przeciwretrowirusowych i przeciwgruźliczych w pełnych dawkach oraz wprowadzono lopinawir-rytonawir pierwszy, a ryfampicynę dodano dopiero po 14 dniach. W praktyce klinicznej leczenie gruźlicy jest priorytetem (BRASIL, Ministério da Saúde, 2006), a leczenie antyretrowirusowe rozpoczyna się później, po okresie co najmniej 30 dni, w celu obserwacji tolerancji i działań niepożądanych, które zwykle występują w ciągu pierwszej miesiąc leczenia gruźlicy (PEDRAL-SAMPAIO 1997).

Społeczność naukowa zareagowała na to zalecenie z zaskoczeniem, ponieważ nie ma dowodów u pacjentów zakażonych wirusem HIV, że połączenie leków przeciwretrowirusowych i ryfampicyny jest tak bezpieczne, jak opisano u zdrowych ochotników, a także obawy dotyczące częstości działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas ta kombinacja. Ponadto nie podjęto wysiłków w celu ustalenia dowodów, które mogłyby wspierać stosowanie silnego środka przeciwretrowirusowego w kontekście schematów ratunkowych wśród pacjentów, którzy wcześniej stosowali HAART. Perspektywa innej możliwości terapeutycznej, która może być stosowana jednocześnie z ryfampicyną jako lekiem doraźnym u pacjentów zakażonych wirusem HIV z gruźlicą, u których nie powiodło się leczenie przeciwretrowirusowe, może stanowić jedyną opcję. Schematy leczenia gruźlicy bez ryfampicyny są mniej skuteczne, wydłużają ujemną bacyloskopię, poza tym, że są dłuższe (1 rok) i wiążą się z największą śmiertelnością, a przez pierwsze 3 miesiące stosują lek iniekcyjny (streptomycyna). Ponieważ lopinawir jest lekiem o zwiększonej barierze genetycznej oporności (MENDOZA i SORIANO, 2004), może on stanowić doskonałą opcję terapeutyczną dla pacjentów, którzy nie mają innej alternatywy przeciwretrowirusowej.

W Brazylii dostępny obecnie na rynku preparat Kaletra w postaci miękkich kapsułek żelowych (lopinawir/rytonawir) ma pewne ograniczenia, takie jak konieczność przechowywania w lodówce i umiarkowanie zwiększona częstość występowania biegunki jako zdarzenia niepożądanego, wynosząca od 25 do 28%, zarówno wśród osób nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, jak i doświadczonych pacjentów (MURPHY i in., 2005; FEINBERG i in., 2000). Niedawno FDA (Food and Drug Administration, EUA) zatwierdziła nową postać tabletki Kaletra (lopinawir/rytonawir). Nowa formuła oparta jest na technologii Meltrex™ (wytłaczanie w stanie stopionym), która nie wymaga chłodzenia (AWNI i in., 2005). Tabletki Kaletra (lopinawir/rytonawir) wykazały mniejszą częstość występowania biegunki w badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach w porównaniu z innymi wynikami uzyskanymi w badaniach, w których stosowano miękkie kapsułki żelowe (17,4%) (KLEIN i in., 2005). Ten scenariusz wydaje się korzystny dla krajów takich jak Afryka, gdzie lodówka jest warunkiem ograniczającym dla pacjentów i miejsc leczenia. Strategia stosowania tabletek bez dodatkowego rytonawiru wydaje się obiecująca.

Biorąc pod uwagę: (1) złożoność koinfekcji gruźlica-HIV i ograniczone możliwości leczenia obu infekcji, a także pilną potrzebę oceny nowych opcji schematów leczenia przeciwretrowirusowego; (2) Wyniki La Porte i wsp. (2004), którzy opracowali badanie farmakokinetyczne, w którym oceniono farmakokinetyczną interakcję lekową dwóch różnych dawek lopinawiru/rytonawiru podawanych razem z ryfampicyną (600 mg/dzień); oraz (3) badanie farmakokinetyczne przedstawione przez Awni i wsp. (2005), które wykazało równoważność farmaceutyczną między miękkimi żelowymi kapsułkami i tabletkami Kaletra (lopinawir/rytonawir); proponujemy badanie kliniczne u pacjentów z koinfekcją TB-HIV z zastosowaniem skojarzenia tabletek lopinawiru z rytonawirem i ryfampicyny w celu oceny jej farmakokinetyki i bezpieczeństwa.

Z tego badania mogą skorzystać pacjenci współzakażeni gruźlicą i wirusem HIV, zwłaszcza ci z zaawansowanymi niedoborami odporności, u których wykazano niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego, w tym efawirenzu, lub którzy mogą mieć jakiekolwiek przeciwwskazania do ich stosowania (nadwrażliwość lub nietolerancja).

Do badania zostanie wybranych trzydziestu pacjentów w wieku powyżej 18 lat, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, z czynną gruźlicą i niepowodzeniem lub przeciwwskazaniami do leczenia efawirenzem z jakiegokolwiek powodu.

Leczenie przeciwretrowirusowe będzie się składać z dwóch leków z grupy NRTI w połączeniu lub w połączeniu z analogiem nukleotydu (tenofowir) oraz skojarzeniem lopinawiru - 800 mg i rytonawiru - 200 mg (4 tabletki Kaletra) co 12 godzin, codziennie i doustnie. Podczas badań przesiewowych zostanie przeprowadzone genotypowanie w celu optymalizacji terapii skojarzonej.

Leczenie przeciwgruźlicze będzie polegało na podawaniu ryfampicyny (600 mg/dobę) i izoniazydu (400 mg/dobę), zarówno na czczo, jak i przez 6 miesięcy; i pirazynamid (2.000 mg) przez pierwsze dwa miesiące, zgodnie z zaleceniami Ministerstwa Zdrowia. Dawki zostaną dostosowane dla osób ważących mniej niż 45 kg. W przypadku pacjentów, którzy będą ponownie leczeni z powodu gruźlicy, podczas 6-miesięcznej kuracji zostanie dodany etambutol w dawce 1200 mg/dobę. Ci pacjenci, którzy wymagają zastosowania jakiegokolwiek alternatywnego schematu (bez ryfampicyny) zostaną wykluczeni z badania. W przypadku wystąpienia nietolerancji żołądkowo-jelitowej ryfampicyny można ją stosować po śniadaniu, jednak dane te należy odnotować w karcie pacjenta w celu skorelowania z danymi farmakokinetycznymi.

Lopinavir-Ritonavir należy rozpocząć po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia przeciwgruźliczego, przy wizycie co 30 dni. Dawka Lopinavir-Ritonavir będzie miareczkowana podczas pierwszego tygodnia leczenia w następujący sposób:

1. w dniach 30, 31 i 32: pacjenci będą otrzymywać lopinawir z rytonawirem 400/100 mg (2 tabletki) co 12 godzin.
2. W dniach 33, 34 i 35: pacjenci będą otrzymywać lopinawir z rytonawirem 600/150 mg (3 tabletki) co 12 godzin.
3. Od dnia 36 do dnia 180: pacjenci będą otrzymywać lopinawir z rytonawirem 800/200 mg (4 tabletki) co 12 godzin, o ile nie zostanie zmniejszona w dniu 60 (patrz punkt 14.6).

Po 6 miesiącach leczenia gruźlicy, jeśli pacjent spełni kliniczne i bakteriologiczne kryteria wyleczenia, leki przeciwgruźlicze zostaną odstawione, a lopinawir-rytonawir (Kaletra®) utrzymany. Jednak dawka Kaletra® (lopinawir/rytonawir) zostanie zmniejszona do 400 mg lopinawiru / 100 mg rytonawiru (2 tabletki) co 12 godzin.

BERTZ A; HSU W; LAM L; i inni Interakcje farmakokinetyczne między Kaletrą a innymi lekami innymi niż HIV. V Międzynarodowy Kongres na temat farmakoterapii w zakażeniu wirusem HIV. Glasgow Wielka Brytania 22-26 października 2000 r. Plakat 438.

BRAZYLIA, MINISTERIO DA SAÚDE, 2006. Recomendações para o tratamento de adultos e adolescentes infectados pelo virus HIV.

EINBERG J, BRUN S, MARSS T, KING M, BENSON C, DEEKS S, KESSLER H, MURPHY R, GULICK R, WHEELER D, HICKS C, ERON J, SAX P, STRYKER R, RIDDLER S, THOMPSON M, REAL K , HSU A, BERTZ R, KEMPF D, JAPOUR A, SUN E. Trwała supresja HIV+ RNA po dwóch latach terapii Kaletra (ABT-378/rytonawir) u pacjentów z pojedynczym inhibitorem proteazy. 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, Wielka Brytania (22-26 października 2000)

LA PORTE CJL; COLBERS EPH; BERTS I WSP. Farmakokinetyka dostosowanej dawki lopinawiru-rytonawiru w połączeniu z ryfampicyną u zdrowych ochotników. Antybakteryjne. Agenci Chemother 48:1553-1560 2004

MMWR Zaktualizowane wytyczne dotyczące stosowania ryfamycyn w leczeniu gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV przyjmujących inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wersja 1.20.2004

MENDOZA, C. & SORIANO, V. Oporność na inhibitory proteazy HIV: mechanizmy i konsekwencje kliniczne. bież. Drug Metab., 5(4):321-8, 2004.

MURPHY R, DA SILVA B, McMILLAN F, HICKS C, ERON J, WOLFE P, GULICK R, GLESBY M, THOMPSON M, BENSON C, WHITE AC, ALBRETCH M, KESSLER H, NIEMI K, KING K, CALHOUN D, KING M, HANNA G, BRUN S. Siedmioletnia obserwacja schematu opartego na lopinawiru/rytonawirze (LPV/r) u pacjentów nieleczonych przeciwretrowirusowo (ARV). 10th EACS, Dublin 2005. Plakat PE7.9/3.

PEDRAL-SAMPAIO DB, NETTO EM, ALCÂNTARA AP, SOUZA J, MOURA L, BRITES C ET AL. Stosowanie standardowej terapii gruźlicy wiąże się ze zwiększonymi reakcjami niepożądanymi u pacjentów z HIV. BJID, 1(3): 123-130, 1997;

KTO (ŚWIATOWA ORGANIZACJA ZDROWIA). Zwiększanie skali terapii antyretrowirusowej w warunkach ograniczonych zasobów. Wytyczne dotyczące podejścia do zdrowia publicznego, 2003.