En evaluering af den farmakologiske interaktion mellem Lopinavir/r og Rifampin (A06-295)

Nogle forskere har gjort nogle forsøg på at evaluere farmakokinetikken af ​​lopinavir ved brug af ritonavir som booster af nogle forskere med doser på 400/100 og 533/133 mg (den sidste dosis ville blive opnået med en ekstra kapsel af lopinavir/ritonavir), men resultaterne var skuffende. fordi AUC blev væsentligt reduceret med introduktionen af ​​rifampin i begge situationer (BERTZ et al, 2000).

La Porte et al (2004) præsenterede resultaterne af en farmakokinetisk undersøgelse med to andre doseringsregimer, lopinavir-400mg/ritonavir-400mg og lopinavir-800mg/ritonavir-200mg administreret sammen med rifampin til raske frivillige. Med begge doser blev AUC'er genetableret ved brug af en øget dosis af kun ritonavir eller en fordoblet dosis af lopinavir/ritonavir. Den minimale plasmakoncentration med kombinationen af ​​lopinavir 800mg-ritonavir 200mg var dog lavere på nogle tidspunkter end den anbefalede for at opnå en god virologisk effekt. De rapporterede bivirkninger, såsom hovedpine, kvalme, diarré, træthed og mavesmerter/kramper, var ens i begge arme. Der var dog en højere forekomst af levertoksicitet i lopinavir-400mg/ritonavir-400mg dosisarmen, med grad 2/3 ALT/SGTP-stigninger hos 5 forsøgspersoner sammenlignet med 2 forsøgspersoner i lopinavir-800mg/ritonavir-200mg dosisarmen . Virologisk suppression blev ikke evalueret, fordi dette var et farmakokinetisk studie med raske frivillige. I dette tilfælde kan levertoksicitet forklares med højere ritonavirdoser, og strategier, der kan reducere ritonavirdoseringen for at tillade en lavere forekomst af levertoksicitet og andre gastrointestinale hændelser, ville være yderst praktisk anvendelige.

For nylig anbefaler både WHO (WHO, 2003) og CDC (MMWR, 2004) lopinavir 400mg-ritonavir 400mg hver 12. time i kombination med rifampin i lande med begrænsede ressourcer, udelukkende baseret på dette studie med raske frivillige (La PORTE, 2004). På trods af det betydelige bidrag til viden om interaktion mellem disse lægemidler, gengiver denne undersøgelse ikke virkeligheden i klinisk praksis, fordi de frivillige var raske, antiretrovirale og anti-tuberkulose regimer blev ikke givet i fuld doser, og lopinavir-ritonavir blev introduceret først og rifampin blev først tilsat efter 14 dage. I klinisk praksis er tuberkulosebehandling prioriteret (BRASIL, Ministério da Saúde, 2006), og den antiretrovirale kur påbegyndes senere, efter en periode på mindst 30 dage, for at observere tolerabilitet og uønskede hændelser, der normalt opstår inden for den første måned med tuberkulosebehandling (PEDRAL-SAMPAIO 1997).

Det videnskabelige samfund reagerede med overraskelse på denne anbefaling, fordi der ikke var evidens hos HIV-inficerede patienter, at antiretrovirale lægemidler og rifampin-kombinationer er lige så sikre som beskrevet hos raske frivillige, såvel som bekymringen over hyppigheden af ​​bivirkninger, der kan forekomme med denne kombination. Desuden er der ikke gjort bestræbelser på at etablere beviser, der kan understøtte brugen af ​​et potent antiretroviralt middel i forbindelse med redningsregimer blandt HAART-erfarne patienter. Perspektivet for en anden terapeutisk mulighed, der kan bruges samtidig med rifampin som en redningsmedicin til HIV-inficerede patienter, der præsenterer tuberkulose, og som ikke har fået et antiretroviralt regime, kan være den eneste mulighed. Terapeutiske regimer for tuberkulose uden rifampin er mindre effektive, forlænger den negative baciloskopi, er forbundet med den største dødelighed udover at være længere (1 år) og bruger et injicerbart lægemiddel i løbet af de første 3 måneder (streptomycin). Fordi lopinavir er et lægemiddel med en øget genetisk barriere mod resistens (MENDOZA & SORIANO, 2004), kan det repræsentere en fremragende terapeutisk mulighed for patienter, som ikke har andre antiretrovirale alternativer.

I Brasilien præsenterer den nuværende markedsførte bløde gelkapselformulering af Kaletra (lopinavir/ritonavir) nogle begrænsninger, såsom behovet for nedkøling og en moderat forhøjet forekomst af diarré som en bivirkning, mellem 25 og 28 %, både blandt antiretrovirale naive og erfarne patienter (MURPHY et al, 2005; FEINBERG et al, 2000). For nylig godkendte FDA (Food and Drug Administration, EUA) en ny Kaletra (lopinavir/ritonavir) tabletformulering. Den nye formulering er baseret på en Meltrex™-teknologi (smelteekstrudering), som ikke kræver køling (AWNI et al, 2005). Kaletra (lopinavir/ritonavir) tabletter viste en lavere forekomst af diarré i en farmakokinetisk undersøgelse hos raske frivillige sammenlignet med andre resultater fundet i undersøgelser, der brugte de bløde gelkapsler (17,4%) (KLEIN et al, 2005). Dette scenarie virker gunstigt for lande som Afrika, hvor et køleskab er en begrænsende betingelse for patienter og behandlingssteder. En strategi med at bruge tabletter uden yderligere ritonavir virker lovende.

Under hensyntagen til: (1) kompleksiteten af ​​samtidig infektion tuberkulose-HIV og de begrænsede behandlingsmuligheder for begge infektioner, samt et presserende behov for at evaluere nye muligheder for antiretrovirale regimer; (2) Resultaterne af La Porte et al (2004), der udviklede en farmakokinetisk undersøgelse, hvor en farmakokinetisk lægemiddelinteraktion af to forskellige doser af lopinavir/ritonavir administreret sammen med rifampin (600 mg/dag) blev evalueret; og (3) den farmakokinetiske undersøgelse præsenteret af Awni et al (2005), som viste farmaceutisk ækvivalens mellem Kaletra(lopinavir/ritonavir) bløde gelkapsler og tabletter; vi foreslår et klinisk studie i TB-HIV co-inficerede forsøgspersoner ved at bruge associeringen af ​​lopinavir-ritonavir tabletter og rifampin til at evaluere dets farmakokinetik og sikkerhed.

Denne undersøgelse kan være til gavn for patienter co-inficeret med TB/HIV, især dem med fremskreden immundefekt, og som har vist manglende antiretrovirale regimer inklusive efavirenz, eller som kan have nogen kontraindikation for deres brug (overfølsomhed eller intolerance).

Tredive patienter ældre end 18 år, både mænd og kvinder, som udviser aktiv tuberkulose og svigt eller kontraindikation for ethvert motiv for en efavirenz, vil blive udvalgt til at deltage i undersøgelsen.

Antiretroviral behandling vil bestå af to NRTI'er i kombination eller forbundet med en nukleotidanalog (tenofovir) og en kombination af lopinavir-800 mg og ritonavir-200 mg (4 tabletter Kaletra) hver 12. time, dagligt og oralt. En genotypebestemmelse under screening vil blive udført for at optimere kombinationsbehandlingen.

Antituberkulosebehandling vil bestå af rifampin (600 mg/dagligt) isoniazid og (400 mg/dagligt), både i fastende tilstand og i 6 måneder; og pirazinamid (2.000 mg) i de første to måneder ifølge sundhedsministeriets anbefalinger. Doserne vil blive justeret for forsøgspersoner, der vejer mindre end 45 kg. Til patienter, der skal genbehandles for tuberkulose, vil etambutol blive tilsat i en dosis på 1.200 mg/dagligt i løbet af den 6-måneders behandling. De patienter, der har brug for et alternativt regime (uden rifampin), vil blive udelukket fra undersøgelsen. I tilfælde af forekomst af gastrointestinal intolerance over for rifampin, kan denne bruges efter morgenmad, men disse data bør registreres i patientskemaet for at korrelere dem med farmakokinetiske data.

Lopinavir-Ritonavir bør påbegyndes efter 1 måned efter påbegyndelse af antituberkulosebehandling, efter et besøg på 30 dage. Lopinavir-ritonavir-doseringen vil blive titreret i løbet af den første uge af behandlingen som følger:

1. på dag 30, 31 og 32: patienter vil modtage lopinavir-ritonavir 400/100 mg (2 tabletter) hver 12. time.
2. På dag 33, 34 og 35: patienter vil modtage lopinavir-ritonavir 600/150 mg (3 tabletter) hver 12. time.
3. Fra dag 36 til dag 180: patienter vil modtage lopinavir-ritonavir 800/200 mg (4 tabletter) hver 12. time, medmindre reduceret på dag 60 (se pkt. 14.6).

Efter 6 måneders tuberkulosebehandling, hvis patienten opfylder de kliniske og bakteriologiske kriterier for helbredelse, vil antituberkulosemedicinen blive trukket tilbage, og lopinavir-ritonavir (Kaletra®) vil blive opretholdt. Dog vil dosis af Kaletra® (lopinavir/ritonavir) blive reduceret til lopinavir 400mg / ritonavir 100mg (2 tabletter) hver 12. time.

BERTZ A; HSU W; LAM L; ET AL. Farmakokinetiske interaktioner mellem Kaletra og andre ikke-hiv-lægemidler. 5. internationale kongres om lægemiddelbehandling ved HIV-infektion. Glasgow UK 22.-26. oktober 2000. Plakat 438.

BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006. Anbefalinger til behandling af voksne og teenagere infectados pelo virus HIV.

EINBERG J, BRUN S, MARSS T, KING M, BENSON C, DEEKS S, KESSLER H, MURPHY R, GULICK R, WHEELER D, HICKS C, ERON J, SAX P, STRYKER R, RIDDLER S, THOMPSON M, REAL K , HSU A, BERTZ R, KEMPF D, JAPOUR A, SUN E. Varig undertrykkelse af HIV+ RNA efter to års Kaletra (ABT-378/ritonavir) terapi hos patienter, der erfarne med enkeltproteasehæmmere. 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, UK (22.-26. oktober 2000)

LA PORTE CJL; COLBERS EPH; BERTS ET AL. Farmakokinetik af justeret dosis lopinavir-ritonavir kombineret med rifampin hos raske frivillige. Antimikrob. Agents Chemother 48:1553-1560 2004

MMWR Opdaterede retningslinjer for brug af rifamyciner til behandling af tuberkulose blandt HIV-inficerede patienter, der tager proteasehæmmere eller nonnukleosid revers transkriptasehæmmere, version 1.20.2004

MENDOZA, C. & SORIANO, V. Resistens over for HIV-proteasehæmmere: mekanismer og kliniske konsekvenser. Curr. Drug Metab., 5(4):321-8, 2004.

MURPHY R, DA SILVA B, McMILLAN F, HICKS C, ERON J, WOLFE P, GULICK R, GLESBY M, THOMPSON M, BENSON C, WHITE AC, ALBRETCH M, KESSLER H, NIEMI K, KING K, CALHOUN D, KING M, HANNA G, BRUN S. Syvårs opfølgning af et Lopinavir/ritonavir (LPV/r)-baseret regime hos antiretrovirale (ARV)-naive forsøgspersoner. 10. EACS, Dublin 2005. Plakat PE7.9/3.

PEDRAL-SAMPAIO DB, NETTO EM, ALCÂNTARA AP, SOUZA J, MOURAL, BRITES C ET AL. Brug af standardterapi for tuberkulose er forbundet med øgede bivirkninger hos patienter med HIV. BJID, 1(3): 123-130, 1997;

HVEM (VERDENS SUNDHEDSORGANISATION). Opskalering af antiretroviral behandling i ressourcebegrænsede omgivelser. Retningslinjer for en folkesundhedstilgang, 2003.