洛匹那韦/r 与利福平药理相互作用的评价 (A06-295)

一些研究人员已经尝试评估洛匹那韦的药代动力学，使用利托那韦作为助推器，剂量为 400/100 和 533/133 毫克（最后剂量将通过额外的洛匹那韦/利托那韦胶囊实现），但结果令人失望因为在这两种情况下，随着利福平的引入，AUC 显着降低（BERTZ 等人，2000 年）。

La Porte 等人 (2004) 介绍了一项药代动力学研究的结果，该研究使用另外两种给药方案，即 lopinavir-400mg/ritonavir-400mg 和 lopinavir-800mg/ritonavir-200mg 与利福平在健康志愿者中共同给药。 对于这两种剂量，AUC 均重新建立，仅使用增加剂量的利托那韦，或加倍剂量的洛匹那韦/利托那韦。 然而，洛匹那韦 800 毫克 - 利托那韦 200 毫克组合的最低血浆浓度在某些时间点低于达到良好病毒学效果所推荐的最低血浆浓度。 两组报告的不良事件相似，例如头痛、恶心、腹泻、疲劳和腹痛/痉挛。 然而，洛匹那韦 400 毫克/利托那韦 400 毫克剂量组的肝毒性发生率更高，与洛匹那韦 800 毫克/利托那韦 200 毫克剂量组中的 2 名受试者相比，5 名受试者出现 2/3 级 ALT/SGTP 升高. 未评估病毒学抑制，因为这是在健康志愿者中进行的药代动力学研究。 在这种情况下，肝毒性可能由更高的利托那韦剂量来解释，并且可以减少利托那韦剂量以允许较低的肝毒性和其他胃肠道事件发生率的策略将具有极端的实用性。

最近，WHO (WHO, 2003) 和 CDC (MMWR, 2004) 建议在资源有限的国家每 12 小时使用洛匹那韦 400mg-利托那韦 400mg 联合利福平，仅基于这项针对健康志愿者的研究 (La PORTE, 2004)。 尽管对了解这些药物之间的相互作用做出了重大贡献，但这项研究并没有重现临床实践中的现实，因为志愿者是健康的，没有给予全剂量的抗逆转录病毒和抗结核治疗方案，并且引入了洛匹那韦-利托那韦首先，仅在 14 天后才添加利福平。 在临床实践中，结核病治疗是重中之重（BRASIL，Ministério da Saúde，2006 年），抗逆转录病毒疗法在至少 30 天后才开始，以观察耐受性和通常在第一时间发生的不良事件结核病治疗月 (PEDRAL-SAMPAIO 1997)。

科学界对这一建议感到惊讶，因为在感染 HIV 的患者中没有证据表明抗逆转录病毒药物和利福平组合与健康志愿者描述的一样安全，以及对可能发生的不良事件频率的担忧这个组合。 此外，还没有努力建立可以支持在救援方案的范围内使用强效抗逆转录病毒药物的证据，在接受过 HAART 治疗的患者中。 另一种治疗可能性的观点可能是唯一的选择，即可以与利福平同时用作出现结核病且抗逆转录病毒治疗失败的 HIV 感染患者的抢救药物。 没有利福平的结核病治疗方案效率较低，延长了阴性细菌检查，除了更长（1 年）之外与最高死亡率相关，并且在前 3 个月内使用注射药物（链霉素）。 由于洛匹那韦是一种具有增强的耐药性遗传屏障的药物（MENDOZA 和 SORIANO，2004 年），对于没有其他抗逆转录病毒替代药物的患者来说，它可能是一种极好的治疗选择。

在巴西，目前市售的 Kaletra（洛匹那韦/利托那韦）软胶囊制剂存在一些局限性，例如需要冷藏，并且作为不良事件的腹泻发生率适度升高，在 25% 至 28% 之间，无论是在抗逆转录病毒治疗还是经验丰富的患者（MURPHY 等人，2005 年；FEINBERG 等人，2000 年）。 最近，FDA（食品和药物管理局，EUA）批准了一种新的克力芝（洛匹那韦/利托那韦）片剂配方。 新配方基于 Meltrex™（熔体挤出）技术，无需冷藏（AWNI 等人，2005 年）。 与使用软胶囊的研究中发现的其他结果 (17.4%) 相比，Kaletra（洛匹那韦/利托那韦）片剂在健康志愿者的药代动力学研究中显示出较低的腹泻发生率（KLEIN 等人，2005 年）。 这种情况似乎对非洲这样的国家有利，在这些国家，冰箱是患者和治疗场所的限制条件。 使用片剂而不额外使用利托那韦的策略似乎很有希望。

考虑到：(1) 结核病-HIV 合并感染的复杂性和两种感染的治疗选择有限，以及迫切需要评估抗逆转录病毒疗法的新选择； (2) La Porte 等人 (2004) 的结果，该研究开发了一项药代动力学研究，其中评估了两种不同剂量的洛匹那韦/利托那韦与利福平（600 毫克/天）联合给药的药代动力学药物相互作用； (3) Awni 等人（2005 年）提出的药代动力学研究表明，克力芝（洛匹那韦/利托那韦）软胶囊和片剂之间的药物等效性；我们建议使用洛匹那韦-利托那韦片剂和利福平联合对 TB-HIV 合并感染受试者进行临床研究，以评估其药代动力学和安全性。

这项研究可能有益于合并感染 TB/HIV 的患者，特别是那些患有晚期免疫缺陷和抗逆转录病毒疗法（包括依非韦伦）无效或可能有任何使用禁忌症（超敏反应或不耐受）的患者。

将选择 30 名 18 岁以上的男性和女性患者，他们表现出活动性结核病并且因任何动机对依非韦仑治疗失败或禁忌，将被选中参与该研究。

抗逆转录病毒治疗包括两种 NRTIs 联合使用或与核苷酸类似物（替诺福韦）联合使用，以及洛匹那韦 800 毫克和利托那韦 200 毫克（4 片克力芝）的联合使用，每天一次，口服。 将在筛选期间进行基因分型以优化联合疗法。

抗结核治疗将包括利福平（600 毫克/天）异烟肼和（400 毫克/天），均在禁食条件下进行 6 个月；根据卫生部的建议，头两个月服用吡嗪酰胺（2.000 毫克）。 对于体重低于 45 公斤的受试者，将调整剂量。 对于将再次接受结核病治疗的患者，在 6 个月的治疗期间，将以每天 1.200 毫克的剂量添加乙胺丁醇。 那些需要使用任何替代方案（不含利福平）的患者将被排除在研究之外。 如果发生胃肠道对利福平的不耐受，可在早餐后使用，但应将这些数据记录在患者病历中，以便与药代动力学数据相关联。

洛匹那韦-利托那韦应在抗结核治疗开始后 1 个月后开始，每次随访 30 天。 洛匹那韦-利托那韦的剂量将在治疗的第一周进行滴定，具体如下：

1. 在第 30、31 和 32 天：患者将每 12 小时接受洛匹那韦-利托那韦 400/100 毫克（2 片）。
2. 在第 33、34 和 35 天：患者将每 12 小时服用洛匹那韦-利托那韦 600/150 毫克（3 片）。
3. 从第 36 天到第 180 天：患者将每 12 小时接受洛匹那韦-利托那韦 800/200 毫克（4 片），除非在第 60 天减量（参见第 14.6 节）。

结核病治疗6个月后，如果患者达到治愈的临床和细菌学标准，则停用抗结核药物，维持洛匹那韦-利托那韦（克力芝®）。 但是，Kaletra®（洛匹那韦/利托那韦）的剂量将减少为每 12 小时洛匹那韦 400 毫克/利托那韦 100 毫克（2 片）。

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