Hodnocení farmakologické interakce lopinaviru/r a rifampinu (A06-295)

Někteří výzkumníci se pokusili vyhodnotit farmakokinetiku lopinaviru za použití ritonaviru jako boosteru v dávkách 400/100 a 533/133 mg (poslední dávky by bylo dosaženo s další tobolkou lopinaviru/ritonaviru), ale výsledky byly zklamáním protože AUC se významně snížila se zavedením rifampinu v obou situacích (BERTZ et al, 2000).

La Porte et al (2004) prezentovali výsledky farmakokinetické studie s použitím dvou dalších dávkovacích režimů, lopinaviru-400 mg/ritonaviru-400 mg a lopinaviru-800 mg/ritonaviru-200 mg podávaných společně s rifampinem u zdravých dobrovolníků. U obou dávek byly hodnoty AUC znovu stanoveny, a to za použití zvýšené dávky pouze ritonaviru nebo dvojnásobné dávky lopinaviru/ritonaviru. Minimální plazmatická koncentrace při kombinaci lopinavir 800 mg-ritonavir 200 mg však byla v některých časových bodech nižší, než je doporučeno pro dosažení dobrého virologického účinku. Hlášené nežádoucí účinky, jako je bolest hlavy, nauzea, průjem, únava a bolesti/křeče břicha, byly podobné v obou pažích. V rameni s dávkou lopinaviru-400 mg/ritonavir-400 mg však byla vyšší míra jaterní toxicity, přičemž zvýšení ALT/SGTP stupně 2/3 se objevilo u 5 subjektů ve srovnání se 2 subjekty v rameni s dávkou lopinaviru-800 mg/ritonavir-200 mg . Virologická suprese nebyla hodnocena, protože se jednalo o farmakokinetickou studii u zdravých dobrovolníků. V tomto případě by jaterní toxicita mohla být vysvětlena vyššími dávkami ritonaviru a strategie, které mohou snížit dávku ritonaviru, aby umožnily nižší výskyt jaterní toxicity a jiných gastrointestinálních příhod, by byly extrémně praktické.

V poslední době WHO (WHO, 2003) i CDC (MMWR, 2004) doporučují lopinavir 400 mg-ritonavir 400 mg každých 12 hodin v kombinaci s rifampinem v zemích s omezenými zdroji, a to výhradně na základě této studie u zdravých dobrovolníků (La PORTE, 2004). Navzdory významnému příspěvku k poznatkům o interakcích mezi těmito léky tato studie nereprodukuje realitu v klinické praxi, protože dobrovolníci byli zdraví, antiretrovirové a antituberkulotické režimy nebyly podávány v plných dávkách a byl zaveden lopinavir-ritonavir první a rifampin byl přidán až po 14 dnech. V klinické praxi je prioritou léčba tuberkulózy (BRASIL, Ministério da Saúde, 2006) a antiretrovirový režim se zahajuje později, po období alespoň 30 dnů, aby byla pozorována snášenlivost a nežádoucí účinky, které se obvykle objevují během prvních měsíc léčby tuberkulózy (PEDRAL-SAMPAIO 1997).

Vědecká komunita reagovala na toto doporučení s překvapením, protože u pacientů infikovaných HIV nebyly žádné důkazy, že antiretrovirová léčiva a kombinace rifampinu jsou stejně bezpečné, jak je popsáno u zdravých dobrovolníků, stejně jako obavy z frekvence nežádoucích účinků, které se mohou objevit tato kombinace. Kromě toho nebylo vynaloženo žádné úsilí na získání důkazů, které by mohly podpořit použití silného antiretrovirového činidla v kontextu záchranných režimů u pacientů již dříve léčených HAART. Jedinou možností může být perspektiva další terapeutické možnosti, kterou lze použít současně s rifampinem jako záchrannou medikaci u pacientů infikovaných HIV s tuberkulózou, u kterých selhal antiretrovirový režim. Terapeutické režimy pro tuberkulózu bez rifampinu jsou méně účinné, prodlužují negativní baciloskopii, jsou spojeny s největší mortalitou kromě toho, že jsou delší (1 rok) a používají injekční lék během prvních 3 měsíců (streptomycin). Protože lopinavir je lék se zvýšenou genetickou bariérou rezistence (MENDOZA & SORIANO, 2004), může představovat vynikající terapeutickou možnost pro pacienty, kteří nemají jinou antiretrovirovou alternativu.

V Brazílii v současnosti prodávaná formulace měkkých gelových tobolek Kaletra (lopinavir/ritonavir) představuje určitá omezení, jako je potřeba chlazení a mírně zvýšený výskyt průjmu jako nežádoucí příhody, mezi 25 až 28 %, a to jak u pacientů dosud neléčených antiretrovirovými léky, tak u zkušení pacienti (MURPHY a kol., 2005; FEINBERG a kol., 2000). Nedávno FDA (Food and Drug Administration, EUA) schválila novou tabletovou formulaci Kaletra (lopinavir/ritonavir). Nové složení je založeno na technologii Meltrex™ (vytlačování taveniny), která nevyžaduje chlazení (AWNI et al, 2005). Tablety Kaletra (lopinavir/ritonavir) prokázaly nižší výskyt průjmu ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků ve srovnání s jinými výsledky zjištěnými ve studiích, které používaly měkké gelové tobolky (17,4 %) (KLEIN et al, 2005). Tento scénář se zdá být příznivý pro země, jako je Afrika, kde je lednička limitující podmínkou pro pacienty a místa léčby. Strategie užívání tablet bez dalšího ritonaviru se zdá slibná.

Vezmeme-li v úvahu: (1) složitost koinfekce tuberkulóza-HIV a omezené možnosti léčby obou infekcí, jakož i naléhavou potřebu vyhodnotit nové možnosti antiretrovirových režimů; (2) Výsledky La Porte et al (2004), kteří vyvinuli farmakokinetickou studii, ve které byly hodnoceny farmakokinetické lékové interakce dvou různých dávek lopinaviru/ritonaviru podávaných současně s rifampinem (600 mg/den); a (3) farmakokinetická studie prezentovaná Awni et al (2005), která prokázala farmaceutickou ekvivalenci mezi měkkými gelovými tobolkami a tabletami Kaletra (lopinavir/ritonavir); navrhujeme klinickou studii u subjektů koinfikovaných TB-HIV s použitím kombinace tablet lopinaviru-ritonaviru a rifampinu k vyhodnocení jeho farmakokinetiky a bezpečnosti.

Tato studie může být přínosem pro pacienty koinfikované TBC/HIV, zejména pro pacienty s pokročilou imunodeficiencí, u kterých selhala antiretrovirová léčba včetně efavirenzu nebo u kterých může být jejich použití kontraindikováno (přecitlivělost nebo intolerance).

K účasti ve studii bude vybráno 30 pacientů starších 18 let, mužů i žen, kteří vykazují aktivní tuberkulózu a selhání nebo kontraindikaci z jakéhokoli důvodu pro efavirenz.

Antiretrovirová léčba se bude skládat ze dvou NRTI v kombinaci nebo ve spojení s nukleotidovým analogem (tenofovir) a kombinací lopinaviru-800 mg a ritonaviru-200 mg (4 tablety Kaletry) každých 12 hodin, denně a perorálně. Během screeningu bude provedena genotypizace za účelem optimalizace kombinační terapie.

Antituberkulózní léčba bude sestávat z rifampinu (600 mg/den), isoniazidu a (400 mg/den), a to jak nalačno, tak po dobu 6 měsíců; a pirazinamid (2 000 mg) po dobu prvních dvou měsíců podle doporučení ministerstva zdravotnictví. Dávky budou upraveny pro subjekty s hmotností nižší než 45 kg. U pacientů, kteří budou přeléčeni na tuberkulózu, bude během 6měsíční léčby přidán etambutol v dávce 1 200 mg/den. Ti pacienti, kteří potřebují použití jakéhokoli alternativního režimu (bez rifampinu), budou ze studie vyloučeni. V případě výskytu gastrointestinální intolerance rifampinu lze tento přípravek použít po snídani, ale tyto údaje by měly být zaznamenány do tabulky pacientů, aby je bylo možné korelovat s farmakokinetickými údaji.

Léčba přípravkem Lopinavir-Ritonavir by měla být zahájena po 1 měsíci od zahájení antituberkulózní léčby, při návštěvě po 30 dnech. Dávka Lopinavir-Ritonavir bude titrována během prvního týdne léčby následovně:

1. ve dnech 30, 31 a 32: pacienti dostanou lopinavir-ritonavir 400/100 mg (2 tablety) každých 12 hodin.
2. Ve dnech 33, 34 a 35: pacienti dostanou lopinavir-ritonavir 600/150 mg (3 tablety) každých 12 hodin.
3. Od 36. dne do 180. dne: pacienti budou dostávat lopinavir-ritonavir 800/200 mg (4 tablety) každých 12 hodin, pokud nedojde ke snížení v den 60 (viz bod 14.6).

Po 6 měsících léčby tuberkulózy, pokud pacient splňuje klinická a bakteriologická kritéria pro vyléčení, budou antituberkulotika vysazena a ponechán lopinavir-ritonavir (Kaletra®). Nicméně dávka přípravku Kaletra® (lopinavir/ritonavir) bude snížena na lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg (2 tablety) každých 12 hodin.

BERTZ A; HSU W; LAM L; ET AL. Farmakokinetické interakce mezi Kaletrou a jinými léky, které nejsou HIV. 5. mezinárodní kongres o lékové terapii infekce HIV. Glasgow UK 22.-26. října 2000. Plakát 438.

BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006. Doporučení pro léčbu dospělých a dospívajících infikovaných virem HIV.

EINBERG J, BRUN S, MARSS T, KING M, BENSON C, DEEKS S, KESSLER H, MURPHY R, GULICK R, WHEELER D, HICKS C, ERON J, SAX P, STRYKER R, RIDDLER S, THOMPSON M, REAL K , HSU A, BERTZ R, KEMPF D, JAPOUR A, SUN E. Trvalá suprese HIV+ RNA po dvou letech léčby Kaletrou (ABT-378/ritonavir) u zkušených pacientů s jedním inhibitorem proteázy. 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, UK (22.-26. října 2000)

LA PORTE CJL; COLBERS EPH; BERTS a spol. Farmakokinetika upravené dávky lopinaviru-ritonaviru v kombinaci s rifampinem u zdravých dobrovolníků. Antimikrob. Agents Chemother 48:1553-1560 2004

MMWR Aktualizované směrnice pro použití rifamycinů k léčbě tuberkulózy u pacientů infikovaných HIV užívajících inhibitory proteázy nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, verze 1.20.2004

MENDOZA, C. & SORIANO, V. Rezistence na inhibitory HIV proteázy: mechanismy a klinické důsledky. Curr. Drug Metab., 5(4):321-8,2004.

MURPHY R, DA SILVA B, McMILLAN F, HICKS C, ERON J, WOLFE P, GULICK R, GLESBY M, THOMPSON M, BENSON C, WHITE AC, ALBRETCH M, KESSLER H, NIEMI K, KING K, CALHOUN D, KING M, HANNA G, BRUN S. Sedmileté sledování režimu založeného na lopinaviru/ritonaviru (LPV/r) u antiretrovirálních (ARV) dosud neléčených subjektů. 10. EACS, Dublin 2005. Plakát PE7.9/3.

PEDRAL-SAMPAIO DB, NETTO EM, ALCÂNTARA AP, SOUZA J, MOURA L, BRITES C ET AL. Použití standardní terapie tuberkulózy je spojeno se zvýšenými nežádoucími reakcemi u pacientů s HIV. BJID, 1(3): 123-130, 1997;

KDO (SVĚTOVÁ ZDRAVOTNÍ ORGANIZACE). Rozšíření antiretrovirové terapie v prostředí s omezenými zdroji. Pokyny pro přístup k veřejnému zdraví, 2003.