Una valutazione dell'interazione farmacologica di Lopinavir/r e Rifampicina (A06-295)

Sono stati fatti alcuni tentativi per valutare la farmacocinetica del lopinavir utilizzando ritonavir come booster da parte di alcuni ricercatori con dosaggi di 400/100 e 533/133 mg (l'ultimo dosaggio si otterrebbe con una capsula aggiuntiva di lopinavir/ritonavir) ma i risultati sono stati deludenti perché l'AUC è stata notevolmente ridotta con l'introduzione della rifampicina in entrambe le situazioni (BERTZ et al, 2000).

La Porte et al (2004) hanno presentato i risultati di uno studio di farmacocinetica utilizzando altri due regimi di dosaggio, lopinavir-400mg/ritonavir-400mg e lopinavir-800mg/ritonavir-200mg co-somministrati con rifampicina in volontari sani. Con entrambe le dosi, le AUC sono state ristabilite, utilizzando una dose aumentata di solo ritonavir o una dose doppia di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, la concentrazione plasmatica minima con la combinazione di lopinavir 800 mg-ritonavir 200 mg era inferiore in alcuni intervalli di tempo rispetto a quella raccomandata per ottenere un buon effetto virologico. Gli eventi avversi riportati, come mal di testa, nausea, diarrea, affaticamento e dolore/crampi addominali, erano simili in entrambi i bracci. Tuttavia, si è verificato un tasso più elevato di tossicità epatica nel braccio di trattamento con lopinavir-400 mg/ritonavir-400 mg, con aumenti di ALT/SGTP di grado 2/3 verificatisi in 5 soggetti rispetto a 2 soggetti nel braccio di trattamento con lopinavir-800 mg/ritonavir-200 mg . La soppressione virologica non è stata valutata perché si trattava di uno studio di farmacocinetica su volontari sani. In questo caso, la tossicità epatica potrebbe essere spiegata da dosi più elevate di ritonavir e le strategie che possono ridurre il dosaggio di ritonavir per consentire una minore incidenza di tossicità epatica e altri eventi gastrointestinali sarebbero di estrema utilità pratica.

Recentemente, sia l'OMS (WHO, 2003) che il CDC (MMWR, 2004) raccomandano lopinavir 400 mg-ritonavir 400 mg ogni 12 ore in combinazione con rifampicina in paesi con risorse limitate, basandosi esclusivamente su questo studio su volontari sani (La PORTE, 2004). Nonostante il significativo contributo alla conoscenza dell'interazione tra questi farmaci, questo studio non riproduce la realtà nella pratica clinica, perché i volontari erano sani, i regimi antiretrovirali e antitubercolari non sono stati somministrati a dosi piene e sono stati introdotti lopinavir-ritonavir prima e la rifampicina è stata aggiunta solo dopo 14 giorni. Nella pratica clinica, il trattamento della tubercolosi è la priorità (BRASIL, Ministério da Saúde, 2006), e il regime antiretrovirale viene iniziato più tardi, dopo un periodo di almeno 30 giorni, al fine di osservare la tollerabilità e gli eventi avversi che di solito si verificano entro i primi mese di cura della tubercolosi (PEDRAL-SAMPAIO 1997).

La comunità scientifica ha reagito con sorpresa a questa raccomandazione perché non c'erano prove nei pazienti con infezione da HIV, che la combinazione di farmaci antiretrovirali e rifampicina sia sicura come descritto nei volontari sani, così come la preoccupazione per la frequenza degli eventi avversi che possono verificarsi con questa combinazione. Inoltre, non sono stati compiuti sforzi per stabilire prove che possano supportare l'uso di un potente agente antiretrovirale nel contesto dei regimi di soccorso, tra i pazienti con esperienza HAART. La prospettiva di un'altra possibilità terapeutica che può essere utilizzata in concomitanza con la rifampicina come farmaco di salvataggio nei pazienti con infezione da HIV che presentano tubercolosi e che hanno fallito il regime antiretrovirale può rappresentare l'unica opzione. I regimi terapeutici per la tubercolosi senza rifampicina sono meno efficaci, prolungano la baciloscopia negativa, sono associati alla maggiore mortalità oltre ad essere più lunghi (1 anno) e utilizzano un farmaco iniettabile durante i primi 3 mesi (streptomicina). Poiché il lopinavir è un farmaco con un'aumentata barriera genetica alla resistenza (MENDOZA & SORIANO, 2004) può rappresentare un'eccellente opzione terapeutica per i pazienti che non hanno altra alternativa antiretrovirale.

In Brasile, l'attuale formulazione in capsule di gel morbido di Kaletra (lopinavir/ritonavir) in commercio presenta alcune limitazioni come la necessità di refrigerazione e un tasso di incidenza moderatamente elevato di diarrea come evento avverso, tra il 25 e il 28%, sia tra i naïve agli antiretrovirali che pazienti esperti (MURPHY et al, 2005; FEINBERG et al, 2000). Recentemente, la FDA (Food and Drug Administration, EUA) ha approvato una nuova formulazione in compresse di Kaletra (lopinavir/ritonavir). La nuova formulazione si basa su una tecnologia Meltrex™ (melt extrusion), che non richiede refrigerazione (AWNI et al, 2005). Le compresse di Kaletra (lopinavir/ritonavir) hanno mostrato una minore incidenza di diarrea, in uno studio di farmacocinetica su volontari sani, rispetto ad altri risultati riscontrati in studi che utilizzavano le capsule in gel morbido (17,4%) (KLEIN et al, 2005). Questo scenario sembra favorevole per paesi come l'Africa, dove il frigorifero è una condizione limitante per pazienti e centri di cura. Una strategia di utilizzo di compresse, senza ritonavir aggiuntivo sembra promettente.

Tenendo conto: (1) della complessità della coinfezione tubercolosi-HIV e delle limitate opzioni terapeutiche per entrambe le infezioni, nonché dell'urgente necessità di valutare nuove opzioni di regimi antiretrovirali; (2) I risultati di La Porte et al (2004), che hanno sviluppato uno studio di farmacocinetica in cui è stata valutata un'interazione farmacocinetica di due diverse dosi di lopinavir/ritonavir co-somministrate con rifampicina (600 mg/giorno); e (3) lo studio di farmacocinetica presentato da Awni et al (2005), che ha mostrato l'equivalenza farmaceutica tra Kaletra (lopinavir/ritonavir) capsule e compresse in soft gel; proponiamo uno studio clinico in soggetti coinfetti TB-HIV utilizzando l'associazione di lopinavir-ritonavir compresse e rifampicina per valutarne la farmacocinetica e la sicurezza.

Questo studio può beneficiare i pazienti co-infettati da TB/HIV, in particolare quelli con immunodeficienza avanzata e che hanno mostrato fallimento nei regimi antiretrovirali incluso efavirenz o che possono avere controindicazioni al loro uso (ipersensibilità o intolleranza).

Saranno selezionati per partecipare allo studio trenta pazienti di età superiore ai 18 anni, sia maschi che femmine, che presentano tubercolosi attiva e fallimento o controindicazione per qualsiasi motivo a un efavirenz.

Il trattamento antiretrovirale consisterà in due NRTI in combinazione o associati a un analogo nucleotidico (tenofovir) e una combinazione di lopinavir-800 mg e ritonavir-200 mg (4 compresse di Kaletra) ogni 12 ore, giornalmente e per via orale. Verrà condotta una genotipizzazione durante lo screening al fine di ottimizzare la terapia di combinazione.

Il trattamento antitubercolare consisterà in rifampicina (600 mg/die) isoniazide (400 mg/die), sia a digiuno che per 6 mesi; e pirazinamide (2.000 mg) per i primi due mesi, secondo le raccomandazioni del Ministero della Salute. Le dosi saranno aggiustate per i soggetti che pesano meno di 45 kg. Per i pazienti che saranno ritrattati per la tubercolosi, l'etambutolo verrà aggiunto in una dose di 1.200 mg/die durante il trattamento di 6 mesi. Quei pazienti che necessitano dell'uso di qualsiasi regime alternativo (senza rifampicina) saranno esclusi dallo studio. In caso di insorgenza di intolleranza gastrointestinale alla rifampicina, questa può essere utilizzata dopo la colazione, ma questi dati devono essere registrati nella cartella clinica del paziente per correlarli con i dati di farmacocinetica.

Lopinavir-Ritonavir va iniziato dopo 1 mese dall'inizio del trattamento antitubercolare, alla visita di 30 giorni. Il dosaggio di Lopinavir-Ritonavir sarà titolato durante la prima settimana di trattamento, come segue:

1. nei giorni 30, 31 e 32: i pazienti riceveranno lopinavir-ritonavir 400/100 mg (2 compresse) ogni 12 ore.
2. Nei giorni 33, 34 e 35: i pazienti riceveranno lopinavir-ritonavir 600/150 mg (3 compresse) ogni 12 ore.
3. Dal giorno 36 al giorno 180: i pazienti riceveranno lopinavir-ritonavir 800/200 mg (4 compresse) ogni 12 ore, salvo riduzione al giorno 60 (fare riferimento al paragrafo 14.6).

Dopo 6 mesi di trattamento della tubercolosi, se il paziente soddisfa i criteri clinici e batteriologici per la cura, i farmaci antitubercolari verranno sospesi e il lopinavir-ritonavir (Kaletra®) verrà mantenuto. Tuttavia, la dose di Kaletra® (lopinavir/ritonavir) sarà ridotta a lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg (2 compresse) ogni 12 ore.

BERTZ A; HSU W; LAM L; E AL. Interazioni farmacocinetiche tra Kaletra e altri farmaci non HIV. 5° Congresso Internazionale sulla terapia farmacologica nell'infezione da HIV. Glasgow Regno Unito 22-26 ottobre 2000. Manifesto 438.

BRASILE, MINISTERIO DA SAÚDE, 2006. Raccomandazioni per il trattamento di adulti e adolescenti infetti dal virus HIV.

EINBERG J, BRUN S, MARSS T, KING M, BENSON C, DEEKS S, KESSLER H, MURPHY R, GULICK R, WHEELER D, HICKS C, ERON J, SAX P, STRYKER R, RIDDLER S, THOMPSON M, REAL K , HSU A, BERTZ R, KEMPF D, JAPOUR A, SUN E. Soppressione duratura dell'HIV+ RNA dopo due anni di terapia con Kaletra (ABT-378/ritonavir) in pazienti esperti con singolo inibitore della proteasi. 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, UK (22-26 ottobre 2000)

LA PORTE CJL; COLBERS EPH; BERTS E AL. Farmacocinetica della dose aggiustata di lopinavir-ritonavir in combinazione con rifampicina in volontari sani. Antimicrobico. Agenti Chemother 48:1553-1560 2004

MMWR Linee guida aggiornate per l'uso delle rifamicine per il trattamento della tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV che assumono inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, versione 1.20.2004

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