Eine Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkung von Lopinavir/r und Rifampin (A06-295)

Einige Forscher haben einige Versuche unternommen, die Pharmakokinetik von Lopinavir unter Verwendung von Ritonavir als Booster mit Dosierungen von 400/100 und 533/133 mg zu bewerten (die letzte Dosierung würde mit einer zusätzlichen Kapsel Lopinavir/Ritonavir erreicht werden), aber die Ergebnisse waren enttäuschend weil die AUC durch die Einführung von Rifampin in beiden Situationen erheblich verringert wurde (BERTZ et al., 2000).

La Porte et al. (2004) präsentierten die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie mit zwei anderen Dosierungsschemata, Lopinavir-400 mg/Ritonavir-400 mg und Lopinavir-800 mg/Ritonavir-200 mg, zusammen mit Rifampicin bei gesunden Probanden. Bei beiden Dosierungen wurden die AUCs wiederhergestellt, wenn nur eine erhöhte Dosis von Ritonavir oder eine doppelte Dosis von Lopinavir/Ritonavir verwendet wurde. Allerdings war die minimale Plasmakonzentration bei der Kombination von Lopinavir 800 mg und Ritonavir 200 mg zu einigen Zeitpunkten niedriger als die empfohlene, um eine gute virologische Wirkung zu erzielen. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit und Bauchschmerzen/-krämpfe waren in beiden Armen ähnlich. Im Dosisarm Lopinavir-400 mg/Ritonavir-400 mg kam es jedoch zu einer höheren Rate an Lebertoxizität, wobei ALT/SGTP-Erhöhungen Grad 2/3 bei 5 Probanden auftraten, verglichen mit 2 Probanden im Dosisarm Lopinavir-800 mg/Ritonavir-200 mg . Die virologische Unterdrückung wurde nicht bewertet, da es sich um eine pharmakokinetische Studie an gesunden Probanden handelte. In diesem Fall könnte die Lebertoxizität durch höhere Ritonavir-Dosen erklärt werden, und Strategien, die die Ritonavir-Dosierung reduzieren können, um eine geringere Inzidenz von Lebertoxizität und anderen gastrointestinalen Ereignissen zu ermöglichen, wären von großem praktischem Nutzen.

Kürzlich empfehlen sowohl die WHO (WHO, 2003) als auch das CDC (MMWR, 2004) Lopinavir 400 mg/Ritonavir 400 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Rifampin in Ländern mit begrenzten Ressourcen, basierend ausschließlich auf dieser Studie an gesunden Freiwilligen (La PORTE, 2004). Trotz des erheblichen Beitrags zum Wissen über die Wechselwirkungen zwischen diesen Medikamenten spiegelt diese Studie nicht die Realität in der klinischen Praxis wider, da die Freiwilligen gesund waren, antiretrovirale und Anti-Tuberkulose-Therapien nicht in voller Dosis verabreicht wurden und Lopinavir-Ritonavir eingeführt wurde zuerst und Rifampin wurde erst nach 14 Tagen hinzugefügt. In der klinischen Praxis hat die Tuberkulosebehandlung Vorrang (BRASIL, Ministério da Saúde, 2006), und die antiretrovirale Therapie wird später, nach einem Zeitraum von mindestens 30 Tagen, begonnen, um die Verträglichkeit und unerwünschte Ereignisse zu beobachten, die normalerweise innerhalb der ersten Tage auftreten Monat Tuberkulosebehandlung (PEDRAL-SAMPAIO 1997).

Die wissenschaftliche Gemeinschaft reagierte überrascht auf diese Empfehlung, da es bei HIV-infizierten Patienten keine Beweise dafür gab, dass die Kombination von antiretroviralen Medikamenten und Rifampin bei gesunden Probanden so sicher ist wie beschrieben, und es Bedenken hinsichtlich der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse gab, die bei HIV-infizierten Patienten auftreten könnten diese Kombination. Darüber hinaus wurden keine Anstrengungen unternommen, um Beweise zu erbringen, die den Einsatz eines wirksamen antiretroviralen Wirkstoffs im Rahmen von Rettungsmaßnahmen bei HAART-erfahrenen Patienten unterstützen könnten. Die Perspektive einer anderen therapeutischen Möglichkeit, die gleichzeitig mit Rifampin als Notfallmedikation bei HIV-infizierten Patienten mit Tuberkulose eingesetzt werden kann und bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat, könnte die einzige Option darstellen. Behandlungsschemata für Tuberkulose ohne Rifampin sind weniger wirksam, verlängern die negative Baziloskopie, sind mit der höchsten Sterblichkeit verbunden, sind außerdem länger (1 Jahr) und verwenden in den ersten drei Monaten ein injizierbares Medikament (Streptomycin). Da es sich bei Lopinavir um ein Medikament mit einer erhöhten genetischen Resistenzbarriere handelt (MENDOZA & SORIANO, 2004), könnte es eine ausgezeichnete Therapieoption für Patienten darstellen, die keine andere antiretrovirale Alternative haben.

In Brasilien weist die derzeit vermarktete Weichgelkapselformulierung von Kaletra (Lopinavir/Ritonavir) einige Einschränkungen auf, wie z. B. die Notwendigkeit einer Kühlung und eine moderat erhöhte Inzidenzrate von Durchfall als unerwünschtem Ereignis, zwischen 25 und 28 %, sowohl bei antiretroviral naiven als auch antiretroviral unbehandelten Patienten erfahrene Patienten (MURPHY et al., 2005; FEINBERG et al., 2000). Kürzlich hat die FDA (Food and Drug Administration, EUA) eine neue Kaletra-Tablettenformulierung (Lopinavir/Ritonavir) zugelassen. Die neue Formulierung basiert auf einer Meltrex™-Technologie (Schmelzextrusion), die keine Kühlung erfordert (AWNI et al., 2005). Kaletra (Lopinavir/Ritonavir)-Tabletten zeigten in einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden eine geringere Inzidenz von Durchfall, verglichen mit anderen Ergebnissen in Studien, in denen Weichgelkapseln verwendet wurden (17,4 %) (KLEIN et al., 2005). Dieses Szenario scheint für Länder wie Afrika günstig zu sein, wo ein Kühlschrank eine einschränkende Voraussetzung für Patienten und Behandlungsorte darstellt. Eine Strategie der Einnahme von Tabletten ohne zusätzliches Ritonavir scheint vielversprechend.

Unter Berücksichtigung: (1) der Komplexität der Tuberkulose-HIV-Koinfektion und der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten für beide Infektionen sowie der dringenden Notwendigkeit, neue Optionen antiretroviraler Therapien zu evaluieren; (2) Die Ergebnisse von La Porte et al. (2004), die eine pharmakokinetische Studie entwickelten, in der die pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung von zwei verschiedenen Dosen Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Rifampin (600 mg/Tag) bewertet wurde; und (3) die von Awni et al. (2005) vorgestellte pharmakokinetische Studie, die eine pharmazeutische Äquivalenz zwischen Kaletra (Lopinavir/Ritonavir)-Weichgelkapseln und -Tabletten zeigte; Wir schlagen eine klinische Studie an TB-HIV-koinfizierten Probanden unter Verwendung der Kombination von Lopinavir-Ritonavir-Tabletten und Rifampin vor, um dessen Pharmakokinetik und Sicherheit zu bewerten.

Diese Studie kann Patienten zugute kommen, die mit Tuberkulose/HIV koinfiziert sind, insbesondere solchen mit fortgeschrittener Immunschwäche, bei denen sich gezeigt hat, dass antiretrovirale Therapien, einschließlich Efavirenz, versagt haben oder bei denen möglicherweise Kontraindikationen für deren Anwendung vorliegen (Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit).

Dreißig Patienten über 18 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen, die eine aktive Tuberkulose und ein Versagen oder eine Kontraindikation aus irgendeinem Grund für eine Efavirenz-Therapie aufweisen, werden für die Teilnahme an der Studie ausgewählt.

Die antiretrovirale Behandlung besteht aus zwei NRTIs in Kombination oder in Verbindung mit einem Nukleotidanalogon (Tenofovir) und einer Kombination aus Lopinavir-800 mg und Ritonavir-200 mg (4 Tabletten Kaletra) alle 12 Stunden, täglich und oral. Zur Optimierung der Kombinationstherapie wird im Rahmen des Screenings eine Genotypisierung durchgeführt.

Die Behandlung gegen Tuberkulose besteht aus Rifampin (600 mg/Tag) und Isoniazid (400 mg/Tag), sowohl im nüchternen Zustand als auch für 6 Monate; und Pirazinamid (2.000 mg) für die ersten zwei Monate, gemäß den Empfehlungen des Gesundheitsministeriums. Bei Probanden mit einem Gewicht unter 45 kg werden die Dosen angepasst. Bei Patienten, die erneut wegen Tuberkulose behandelt werden, wird während der 6-monatigen Behandlung Etambutol in einer Dosis von 1.200 mg/Tag hinzugefügt. Diejenigen Patienten, die eine alternative Therapie (ohne Rifampin) benötigen, werden von der Studie ausgeschlossen. Im Falle einer gastrointestinalen Unverträglichkeit gegenüber Rifampicin kann dieses nach dem Frühstück eingenommen werden, diese Daten sollten jedoch in der Patientenakte aufgezeichnet werden, um sie mit pharmakokinetischen Daten zu korrelieren.

Mit der Behandlung mit Lopinavir-Ritonavir sollte 1 Monat nach Beginn der Tuberkulose-Behandlung begonnen werden, und zwar beim Besuch von 30 Tagen. Die Lopinavir-Ritonavir-Dosierung wird während der ersten Behandlungswoche wie folgt titriert:

1. an den Tagen 30, 31 und 32: Die Patienten erhalten alle 12 Stunden Lopinavir-Ritonavir 400/100 mg (2 Tabletten).
2. An den Tagen 33, 34 und 35: Die Patienten erhalten alle 12 Stunden Lopinavir-Ritonavir 600/150 mg (3 Tabletten).
3. Von Tag 36 bis Tag 180: Die Patienten erhalten Lopinavir-Ritonavir 800/200 mg (4 Tabletten) alle 12 Stunden, es sei denn, die Dosis wird am Tag 60 reduziert (siehe Abschnitt 14.6).

Wenn der Patient nach 6-monatiger Tuberkulosebehandlung die klinischen und bakteriologischen Heilungskriterien erfüllt, werden die Antituberkulose-Medikamente abgesetzt und Lopinavir-Ritonavir (Kaletra®) bleibt erhalten. Allerdings wird die Dosis von Kaletra® (Lopinavir/Ritonavir) alle 12 Stunden auf Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (2 Tabletten) reduziert.

BERTZ A; HSU W; LAM L; ET AL. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Kaletra und anderen Nicht-HIV-Medikamenten. 5. Internationaler Kongress zur medikamentösen Therapie bei HIV-Infektionen. Glasgow, Großbritannien, 22.–26. Oktober 2000. Plakat 438.

BRASILIEN, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006. Empfohlen für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen, die mit dem HIV-Virus infiziert sind.

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