골다공증 치료를 위한 PTHrP와 PTH의 비교 연구

골다공증은 낮은 뼈 질량과 뼈 조직의 구조적 퇴화를 특징으로 하는 대사성 뼈 질환입니다. 이는 조골세포가 충분한 새 뼈를 형성하지 못하거나, 과도한 파골세포 흡수 속도 또는 두 과정의 조합으로 인해 발생합니다. 그 결과 뼈가 약해져서 골절, 특히 고관절, 척추 및 손목의 골절에 대한 취약성이 증가합니다. 둔부 및 척추 골절 후 사망률이 증가하고 하나의 골절이 있으면 향후 골절에 대한 강력한 위험 요소입니다. 이로 인해 미국과 전 세계에서 질병에 걸린 수백만 명의 삶의 질이 저하되고 이와 관련된 독립성이 상실됩니다. 골감소증으로 알려진 덜 심각한 골량 손실로 인해 골절 위험이 증가한 추가 인구가 있습니다(1). 미국에서 이미 1,000만 명이 이 질병을 앓고 있는 것으로 추정되며 3,400만 명 이상이 낮은 골량으로 인해 위험이 증가합니다(1).

폐경 후 골다공증에 대해 승인된 약리학적 치료에는 항흡수제와 단백동화제의 두 종류의 약물이 포함됩니다(2). 흡수억제제는 에스트로겐, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 비스포스포네이트를 포함합니다. 재흡수억제제는 파골세포의 골 재흡수와 형성을 모두 억제하고, 골 전환을 늦추고, 유골의 광물화를 증가시켜 골 손실을 예방합니다(2). 항흡수제로 인한 골밀도 증가는 일반적으로 1-7년 동안 2-8% 범위인 것으로 보고됩니다(3-7).

현재 골다공증 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 단 하나의 단백동화제가 있습니다: 부갑상선 호르몬, PTH(1-34) 또는 테리파라타이드. PTH(1-34)는 2002년 FDA의 승인을 받았으며 PTH-1 수용체를 자극하여 골밀도를 증가시키는 역할을 합니다. 이것은 조골 세포 매개 뼈 형성 및 파골 세포 매개 뼈 흡수의 증가를 유도합니다. 일일 피하 PTH는 뼈 재흡수보다 더 큰 정도로 뼈 형성 자극이 있기 때문에 단백동화입니다. 생합성 PTH(1-34)의 전체 순 결과는 골밀도 증가 및 골절 감소입니다(8). 매일 PTH(1-34) 치료는 척추 및 비척추 골절의 위험을 효과적으로 줄이는 것으로 나타났습니다. 요추(LS)의 골밀도(BMD) 측정 결과 플라시보(9)와 비교할 때 골밀도가 9% 증가했습니다. 매일 20마이크로그램의 피하 PTH(1-34)를 투여하면 2개 이상의 척추 골절 위험이 77% 감소했으며, 중등도 또는 중증 골절 위험은 각각 90% 및 78% 감소했습니다(9). 또한, 치료 12년마다 척추 골절 1건이 예방되었으며, 여성은 1건 이상의 새로운 비척추 취약성 골절이 발생할 가능성이 35% 적었습니다(9).

부갑상선 호르몬 관련 단백질 또는 PTHrP는 체액성 악성 고칼슘혈증(HHM) 증후군의 원인 인자로 1987년에 처음 분리된 단백질 펩타이드입니다(10-14). PTHrP는 신체의 거의 모든 조직과 세포 유형에서 발견되며 악성 종양뿐만 아니라 정상 조직에서도 세포 증식, 생존 및 분화를 조절하는 것으로 보입니다(15-16). 이름에서 알 수 있듯이 PTHrP는 PTH와 유사합니다. 두 펩타이드 모두 동일한 수용체인 PTH-1R에 결합하고 유사한 수용체 후 효과를 유발하는 다운스트림 신호 경로를 활성화합니다(17).

PTH는 강력한 단백동화제이므로 PTHrP도 단백동화 방식으로 작용할 수 있다는 가설을 세웁니다. 우리는 이 연구에서 PTHrP가 골 형성과 관련하여 PTH와 유사하거나 더 나은 효능을 가지고 있지만 골 흡수가 적고 고칼슘혈증과 같은 부작용이 적은 골다공증 치료에서 단백동화제 역할을 한다는 것을 입증하고자 합니다.

현재 연구는 인간 골격에 대한 PTHrP의 매일 피하 주사의 효능과 안전성을 평가하는 초기 1상 시험의 속편입니다. 이전 연구에서는 골다공증이 있는 에스트로겐을 복용하는 폐경 후 여성에게 PTHrP(1-36)를 매일 1회 ~ 400mcg 주사하면 3개월 후 요추 골밀도(BMD)가 4.7% 증가하고 모든 피험자가 고칼슘혈증 또는 기타 부작용이 없었습니다(18). PTH와 대조적으로, PTHrP의 용량은 훨씬 더 크지만 내약성이 좋으며, 척추 BMD의 증가는 크고 빠르며 일부 대상자는 수행된 연구에서 빠르면 3개월 만에 척추 BMD가 6-8% 증가하는 것으로 나타났습니다. 지금까지 (18). PTHrP는 골 재흡수를 자극하지 않고 골 형성을 선택적으로 자극하는 것으로 보입니다(18). 이 흥미로운 관찰은 PTHrP가 순수한 골격 단백동화제임을 가리킬 수 있습니다(21). 보다 최근의 3주간 용량 증량 시험의 예비 데이터 분석에 따르면 PTHrP의 500mcg/일 용량은 P1NP를 38% 증가시키고 CTX를 20% 감소시켜 고칼슘혈증이 없는 골 흡수보다 훨씬 더 많은 골 형성을 나타냅니다. 625 mcg/일에서 피험자의 10%에서만 고칼슘혈증과 P1NP의 유사한 증가가 있었고 고칼슘뇨는 20%에서 나타났습니다. 대조적으로 750 mcg/일을 투여받은 피험자에서는 50%가 조기 종료가 필요한 고칼슘혈증이 발생했습니다. 3주 용량 증량 시험의 P1NP 및 CTX 데이터는 이 연구의 용량 및 샘플 크기 계산을 결정하는 데 사용되었습니다.