Srovnávací studie PTHrP a PTH k léčbě osteoporózy

Osteoporóza je metabolické onemocnění kostí charakterizované nízkou kostní hmotou a strukturálním poškozením kostní tkáně. Je důsledkem selhání osteoblastů při tvorbě dostatečného množství nové kosti, nadměrné rychlosti osteoklastické kostní resorpce nebo kombinací obou procesů. Výsledná křehkost kostí vede ke zvýšené náchylnosti ke zlomeninám, zejména kyčle, páteře a zápěstí. Po zlomeninách kyčle i obratlů je zvýšená úmrtnost a přítomnost jedné zlomeniny je silným rizikovým faktorem pro budoucí zlomeniny. To vede k poklesu kvality života a související ztrátě nezávislosti u milionů jedinců ve Spojených státech a na celém světě postižených touto nemocí. Existuje další populace se zvýšeným rizikem zlomenin v důsledku méně závažné ztráty kostní hmoty, známé jako osteopenie (1). Odhaduje se, že již deset milionů jedinců ve Spojených státech trpí touto nemocí a třicet čtyři milionů dalších je vystaveno zvýšenému riziku kvůli nízké kostní hmotě (1).

Schválená farmakologická léčba postmenopauzální osteoporózy zahrnuje dvě skupiny léků: antiresorpční a anabolika (2). Mezi antiresorpční látky patří estrogen, kalcitonin, selektivní modulátory estrogenových receptorů a bisfosfonáty. Antiresorpční léky zabraňují úbytku kostní hmoty tím, že inhibují resorpci a tvorbu osteoklastické kosti, zpomalují kostní obrat a umožňují zvýšenou mineralizaci osteoidu (2). Zvýšení hustoty kostního minerálu z antiresorpčních látek se obecně uvádí v rozmezí 2–8 % během 1–7 let (3–7).

Existuje pouze jedno anabolické činidlo, které je v současnosti schváleno FDA pro léčbu osteoporózy: parathormon, PTH (1-34) nebo teriparatid. PTH(1-34) byl schválen FDA v roce 2002 a působí tak, že zvyšuje hustotu kostí stimulací receptoru PTH-1. To vyvolává zvýšení kostní tvorby zprostředkované osteoblasty a resorpce kosti zprostředkované osteoklasty. Denní subkutánní PTH je anabolický, protože dochází ke stimulaci tvorby kosti ve větší míře než kostní resorpci. Celkový čistý výsledek biosyntetického PTH (1-34) je zvýšení hustoty kostních minerálů a snížení počtu zlomenin (8). Bylo prokázáno, že denní léčba PTH(1-34) účinně snižuje riziko vertebrálních i nevertebrálních zlomenin. Měření kostní minerální denzity (BMD) bederní páteře (LS) vedlo ke zvýšení kostní denzity o 9 procent ve srovnání s placebem (9). Denní dávka 20 mikrogramů subkutánního PTH(1-34) snížila riziko dvou nebo více zlomenin obratlů o 77 % a riziko alespoň jedné středně těžké nebo těžké zlomeniny se snížilo o 90 a 78 % (9). Navíc bylo zabráněno jedné zlomenině obratle za každých 12 pacientoroků léčby a u žen byla o 35 % nižší pravděpodobnost, že budou mít jednu nebo více nových zlomenin nevertebrální křehkosti [9].

Protein související s parathormonem neboli PTHrP je proteinový peptid, který byl poprvé izolován v roce 1987 jako faktor odpovědný za syndrom humorální hyperkalcémie malignity (HHM) (10-14). PTHrP se nachází téměř v každé tkáni a typu buněk v těle a zdá se, že reguluje buněčnou proliferaci, přežití a diferenciaci v normální tkáni i u malignit (15-16). Jak název napovídá, PTHrP je podobný PTH. Oba peptidy se váží na stejný receptor, PTH-1 R, a aktivují downstream signální dráhy, což způsobuje podobné postreceptorové účinky (17).

Protože PTH je silné anabolické činidlo, předpokládáme, že PTHrP může působit také anabolickým způsobem. V této studii se snažíme prokázat, že PTHrP působí jako anabolické činidlo při léčbě osteoporózy s podobnou nebo lepší účinností než PTH, pokud jde o tvorbu kosti, ale s menší kostní resorpcí a méně vedlejšími účinky, jako je hyperkalcémie.

Současné studie navazují na počáteční studie fáze 1 hodnotící účinnost a bezpečnost každodenní subkutánní injekce PTHrP do lidské kostry. Předchozí studie prokázaly, že jediná denní injekce ~ 400 mcg/den PTHrP (1-36) u postmenopauzálních žen na estrogenu s osteoporózou vedla po třech měsících ke 4,7% zvýšení kostní minerální denzity (BMD) bederní páteře a u všech subjektů byli bez hyperkalcémie nebo jiných nežádoucích účinků (18). Na rozdíl od PTH jsou dávky PTHrP mnohem větší, ale dobře tolerované a přírůstky BMD páteře jsou velké a rychlé, přičemž někteří jedinci vykazují v provedených studiích zvýšení BMD páteře o 6–8 % již za tři měsíce. zatím (18. Zdá se, že PTHrP selektivně stimuluje tvorbu kosti bez stimulace kostní resorpce (18). Toto vzrušující pozorování může poukazovat na to, že PTHrP je čisté kostní anabolické činidlo (21). Předběžná analýza dat z novější třítýdenní studie eskalace dávky ukazuje, že dávka 500 mcg/den PTHrP způsobuje 38% zvýšení P1NP a 20% snížení CTX, což ukazuje na mnohem větší tvorbu kosti než kostní resorpci bez hyperkalcémie. Při dávce 625 mcg/den došlo k podobnému zvýšení P1NP s hyperkalcémií pouze u 10 % subjektů a hyperkalkurií u 20 %. Naproti tomu u subjektů, které dostávaly 750 mcg/den, se u 50 % vyvinula hyperkalcémie vyžadující předčasné ukončení. Data P1NP a CTX z třítýdenní studie eskalace dávky byla použita jak pro stanovení dávky, tak pro výpočty velikosti vzorku pro tuto studii.