Studio comparativo di PTHrP e PTH per il trattamento dell'osteoporosi

L'osteoporosi è una malattia metabolica dell'osso caratterizzata da ridotta massa ossea e deterioramento strutturale del tessuto osseo. Deriva dall'incapacità degli osteoblasti di formare nuovo osso sufficiente, da un tasso eccessivo di riassorbimento osseo osteoclastico o dalla combinazione di entrambi i processi. La conseguente fragilità ossea porta ad una maggiore suscettibilità alle fratture, in particolare dell'anca, della colonna vertebrale e del polso. Vi è un aumento del tasso di mortalità in seguito a fratture vertebrali e dell'anca e la presenza di una frattura è un potente fattore di rischio per future fratture. Ciò porta a un declino della qualità della vita e ad una perdita di indipendenza associata tra i milioni di individui negli Stati Uniti e in tutto il mondo affetti dalla malattia. Esiste un'ulteriore popolazione a maggior rischio di fratture a causa di una perdita di massa ossea meno grave, nota come osteopenia (1). Si stima che già dieci milioni di individui negli Stati Uniti abbiano la malattia e altri trentaquattro milioni sono a maggior rischio a causa della bassa massa ossea (1).

I trattamenti farmacologici approvati per l'osteoporosi postmenopausale comprendono due classi di farmaci: gli antiriassorbimento e gli anabolizzanti (2). Gli antiriassorbimento includono estrogeni, calcitonina, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni e bifosfonati. I farmaci antiriassorbimento prevengono la perdita ossea inibendo sia il riassorbimento che la formazione ossea osteoclastica, rallentando il turnover osseo e consentendo una maggiore mineralizzazione dell'osteoide (2). L'aumento della densità minerale ossea dovuto agli agenti antiriassorbimento è generalmente riportato nell'intervallo del 2-8% nell'arco di 1-7 anni (3-7).

Esiste un solo agente anabolizzante attualmente approvato dalla FDA per il trattamento dell'osteoporosi: ormone paratiroideo, PTH (1-34) o teriparatide. Il PTH(1-34) è stato approvato dalla FDA nel 2002 e agisce aumentando la densità ossea stimolando il recettore PTH-1. Ciò induce un aumento della formazione ossea mediata dagli osteoblasti e del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il PTH sottocutaneo giornaliero è anabolico in quanto vi è una stimolazione della formazione ossea in misura maggiore rispetto al riassorbimento osseo. Il risultato netto complessivo del PTH biosintetico (1-34) è un aumento della densità minerale ossea e una diminuzione delle fratture (8). È stato dimostrato che il trattamento quotidiano con PTH (1-34) riduce efficacemente il rischio di fratture sia vertebrali che non vertebrali. Le misurazioni della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare (LS) hanno determinato un aumento della densità ossea del 9% rispetto al placebo (9). Una dose giornaliera di 20 microgrammi di PTH sottocutaneo (1-34) ha ridotto il rischio di contrarre due o più fratture vertebrali del 77% e il rischio di almeno una frattura moderata o grave è stato ridotto rispettivamente del 90 e del 78% (9). Inoltre, è stata prevenuta una frattura vertebrale ogni 12 anni-paziente di trattamento e le donne avevano il 35% in meno di probabilità di avere una o più nuove fratture da fragilità non vertebrale (9).

La proteina correlata all'ormone paratiroideo o PTHrP è un peptide proteico isolato per la prima volta nel 1987 come fattore responsabile della sindrome da ipercalcemia umorale maligna (HHM) (10-14). Il PTHrP si trova in quasi ogni tipo di tessuto e cellula del corpo e sembra regolare la proliferazione cellulare, la sopravvivenza e la differenziazione nei tessuti normali e nei tumori maligni (15-16). Come suggerisce il nome, PTHrP è simile a PTH. Entrambi i peptidi si legano allo stesso recettore, PTH-1 R, e attivano vie di segnalazione a valle causando effetti post-recettoriali simili (17).

Poiché il PTH è un potente agente anabolizzante, ipotizziamo che anche il PTHrP possa agire in modo anabolico. Stiamo cercando di dimostrare in questo studio che il PTHrP agisce come un agente anabolizzante nel trattamento dell'osteoporosi con un'efficacia simile o migliore del PTH rispetto alla formazione ossea ma con un minore riassorbimento osseo e minori effetti collaterali, come l'ipercalcemia.

Gli studi attuali sono un sequel degli studi iniziali di fase 1 che valutano l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione sottocutanea giornaliera di PTHrP sullo scheletro umano. Precedenti studi hanno dimostrato che una singola iniezione giornaliera di ~ 400 mcg/giorno di PTHrP (1-36) in donne in postmenopausa in terapia con estrogeni con osteoporosi ha portato a un aumento del 4,7% della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo tre mesi e tutti i soggetti erano privi di ipercalcemia o altri effetti avversi (18). In contrasto con il PTH, le dosi di PTHrP sono molto maggiori, ma ben tollerate, e gli incrementi della densità minerale ossea della colonna vertebrale sono ampi e rapidi con alcuni soggetti che mostrano aumenti della densità minerale ossea della colonna vertebrale del 6-8% in appena tre mesi negli studi condotti finora (18). Il PTHrP sembra stimolare selettivamente la formazione ossea senza stimolare il riassorbimento osseo (18). Questa eccitante osservazione può indicare che il PTHrP è un puro agente anabolizzante scheletrico (21). L'analisi preliminare dei dati di un più recente studio di escalation della dose di tre settimane indica che la dose di 500 mcg/die di PTHrP provoca un aumento del 38% di P1NP e una diminuzione del 20% di CTX, indicando una formazione ossea molto maggiore rispetto al riassorbimento osseo senza ipercalcemia. A 625 mcg/die si sono verificati aumenti simili di P1NP con ipercalcemia solo nel 10% dei soggetti e ipercalcuria nel 20%. Al contrario, nei soggetti che ricevevano 750 mcg/die, il 50% ha sviluppato ipercalcemia che ha richiesto l'interruzione anticipata. I dati P1NP e CTX dello studio di aumento della dose di tre settimane sono stati utilizzati sia per determinare la dose che per i calcoli delle dimensioni del campione per questo studio.