Vergleichsstudie von PTHrP und PTH zur Behandlung von Osteoporose

Osteoporose ist eine metabolische Knochenerkrankung, die durch eine geringe Knochenmasse und eine strukturelle Verschlechterung des Knochengewebes gekennzeichnet ist. Sie resultiert aus dem Versagen der Osteoblasten, ausreichend neuen Knochen zu bilden, aus einer übermäßigen Rate osteoklastischer Knochenresorption oder aus der Kombination beider Prozesse. Die daraus resultierende Knochenbrüchigkeit führt zu einer erhöhten Frakturanfälligkeit, insbesondere von Hüfte, Wirbelsäule und Handgelenk. Es gibt eine erhöhte Sterblichkeitsrate sowohl nach Hüft- als auch nach Wirbelfrakturen, und das Vorhandensein einer Fraktur ist ein starker Risikofaktor für zukünftige Frakturen. Dies führt zu einer Verschlechterung der Lebensqualität und einem damit verbundenen Verlust der Unabhängigkeit von Millionen von Menschen in den Vereinigten Staaten und weltweit, die von der Krankheit betroffen sind. Es gibt eine weitere Population mit erhöhtem Frakturrisiko aufgrund eines weniger schweren Knochenmasseverlusts, der als Osteopenie bekannt ist (1). Es wird geschätzt, dass bereits zehn Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten an der Krankheit leiden, und weitere 34 Millionen sind aufgrund einer geringen Knochenmasse einem erhöhten Risiko ausgesetzt (1).

Zugelassene pharmakologische Behandlungen für postmenopausale Osteoporose umfassen zwei Klassen von Arzneimitteln: die Antiresorptika und die Anabolika (2). Die Antiresorptiva schließen Östrogen, Calcitonin, selektive Östrogenrezeptormodulatoren und Bisphosphonate ein. Die antiresorptiven Medikamente verhindern den Knochenverlust, indem sie sowohl die osteoklastische Knochenresorption als auch -bildung hemmen, den Knochenumsatz verlangsamen und eine erhöhte Mineralisierung von Osteoid ermöglichen (2). Es wird allgemein berichtet, dass die Zunahme der Knochenmineraldichte durch die antiresorptiven Mittel im Bereich von 2–8 % über 1–7 Jahre liegt (3–7).

Es gibt nur ein anaboles Mittel, das derzeit von der FDA zur Behandlung von Osteoporose zugelassen ist: Parathormon, PTH (1-34) oder Teriparatid. PTH(1-34) wurde 2002 von der FDA zugelassen und wirkt, indem es die Knochendichte erhöht, indem es den PTH-1-Rezeptor stimuliert. Dies induziert eine Zunahme der Osteoblasten-vermittelten Knochenbildung und der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption. Tägliches subkutanes PTH wirkt anabol, da die Knochenbildung stärker stimuliert wird als die Knochenresorption. Das Gesamtnettoergebnis von biosynthetischem PTH (1-34) ist eine Zunahme der Knochenmineraldichte und eine Abnahme der Frakturen (8). Es hat sich gezeigt, dass die tägliche Behandlung mit PTH(1-34) das Risiko sowohl von vertebralen als auch von nichtvertebralen Frakturen wirksam reduziert. Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule (LS) ergaben eine Zunahme der Knochendichte von 9 Prozent im Vergleich zu Placebo (9). Eine tägliche Dosis von 20 Mikrogramm subkutanem PTH(1-34) reduzierte das Risiko, zwei oder mehr Wirbelfrakturen zu bekommen, um 77 %, und das Risiko mindestens einer mittelschweren oder schweren Fraktur wurde um 90 bzw. 78 % reduziert (9). Darüber hinaus wurde alle 12 Behandlungsjahre eine Wirbelfraktur verhindert, und Frauen hatten eine um 35 % geringere Wahrscheinlichkeit, eine oder mehrere neue nichtvertebrale Fragilitätsfrakturen zu erleiden (9).

Parathyroidhormon-verwandtes Protein oder PTHrP ist ein Proteinpeptid, das erstmals 1987 als Faktor isoliert wurde, der für das Syndrom der malignen humoralen Hyperkalzämie (HHM) verantwortlich ist (10-14). PTHrP wird in fast jedem Gewebe und Zelltyp im Körper gefunden und scheint die Zellproliferation, das Überleben und die Differenzierung in normalem Gewebe sowie in bösartigen Tumoren zu regulieren (15-16). Wie der Name schon sagt, ist PTHrP PTH ähnlich. Beide Peptide binden an denselben Rezeptor, PTH-1 R, und aktivieren nachgeschaltete Signalwege, die ähnliche Post-Rezeptor-Effekte verursachen (17).

Da PTH ein potenter anaboler Wirkstoff ist, nehmen wir an, dass PTHrP auch auf anabole Weise wirken könnte. Wir versuchen in dieser Studie zu zeigen, dass PTHrP als anaboles Mittel bei der Behandlung von Osteoporose mit ähnlicher oder besserer Wirksamkeit als PTH in Bezug auf die Knochenbildung wirkt, aber mit weniger Knochenresorption und weniger Nebenwirkungen, wie z. B. Hyperkalzämie.

Die aktuellen Studien sind eine Fortsetzung der ersten Phase-1-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der täglichen subkutanen Injektion von PTHrP in das menschliche Skelett. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine einzige tägliche Injektion von ~ 400 mcg/Tag PTHrP (1-36) bei postmenopausalen Frauen unter Östrogen mit Osteoporose nach drei Monaten und allen Probanden zu einer 4,7%igen Erhöhung der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule führte waren frei von Hyperkalzämie oder anderen Nebenwirkungen (18). Im Gegensatz zu PTH sind die Dosen von PTHrP viel höher, werden aber dennoch gut vertragen, und die Zunahmen der BMD der Wirbelsäule sind groß und schnell, wobei einige Probanden in durchgeführten Studien eine Zunahme der BMD der Wirbelsäule von 6-8 % innerhalb von nur drei Monaten zeigten bisher (18). PTHrP scheint die Knochenbildung selektiv zu stimulieren, ohne die Knochenresorption zu stimulieren (18). Diese aufregende Beobachtung könnte darauf hindeuten, dass PTHrP ein reines Skelett-Anabolikum ist (21). Eine vorläufige Datenanalyse aus einer neueren dreiwöchigen Dosiseskalationsstudie zeigt, dass die Dosis von 500 mcg/Tag von PTHrP eine 38%ige Erhöhung von P1NP und eine 20%ige Abnahme von CTX verursacht, was auf eine weitaus stärkere Knochenbildung als Knochenresorption ohne Hyperkalzämie hinweist. Bei 625 mcg/Tag gab es ähnliche Anstiege von P1NP mit Hyperkalzämie bei nur 10 % der Probanden und Hyperkalurie bei 20 %. Im Gegensatz dazu entwickelten 50 % der Probanden, die 750 mcg/Tag erhielten, eine Hyperkalzämie, die einen vorzeitigen Abbruch erforderte. Die P1NP- und CTX-Daten aus der dreiwöchigen Dosiseskalationsstudie wurden sowohl zur Bestimmung der Dosis als auch zur Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie verwendet.