Badanie porównawcze PTHrP i PTH w leczeniu osteoporozy

Osteoporoza jest metaboliczną chorobą kości, charakteryzującą się niską masą kostną i strukturalną destrukcją tkanki kostnej. Wynika to z niezdolności osteoblastów do tworzenia wystarczającej ilości nowej kości, z nadmiernego tempa osteoklastycznej resorpcji kości lub z połączenia obu procesów. Wynikająca z tego łamliwość kości prowadzi do zwiększonej podatności na złamania, zwłaszcza biodra, kręgosłupa i nadgarstka. Istnieje zwiększona śmiertelność po złamaniach zarówno szyjki kości udowej, jak i kręgów, a obecność jednego złamania jest silnym czynnikiem ryzyka przyszłych złamań. Prowadzi to do spadku jakości życia i związanej z tym utraty niezależności wśród milionów osób dotkniętych tą chorobą w Stanach Zjednoczonych i na świecie. Istnieje dodatkowa populacja o zwiększonym ryzyku złamań z powodu mniej poważnej utraty masy kostnej, znanej jako osteopenia (1). Szacuje się, że już dziesięć milionów osób w Stanach Zjednoczonych cierpi na tę chorobę, a kolejne trzydzieści cztery miliony są narażone na zwiększone ryzyko z powodu niskiej masy kostnej (1).

Zatwierdzone metody leczenia farmakologicznego osteoporozy pomenopauzalnej obejmują dwie klasy leków: antyresorpcyjne i anaboliczne (2). Antyresorpcyjne obejmują estrogen, kalcytoninę, selektywne modulatory receptora estrogenowego i bisfosfoniany. Leki antyresorpcyjne zapobiegają utracie masy kostnej poprzez hamowanie zarówno resorpcji, jak i tworzenia kości przez osteoklasty, spowalniając obrót kostny oraz umożliwiając zwiększoną mineralizację osteoidu (2). Ogólnie podaje się, że wzrost gęstości mineralnej kości po zastosowaniu środków antyresorpcyjnych mieści się w zakresie 2-8% w ciągu 1-7 lat (3-7).

Jest tylko jeden środek anaboliczny, który jest obecnie zatwierdzony przez FDA do leczenia osteoporozy: hormon przytarczyc, PTH (1-34) lub teryparatyd. PTH(1-34) został zatwierdzony przez FDA w 2002 roku i działa poprzez zwiększenie gęstości kości poprzez stymulację receptora PTH-1. To indukuje wzrost tworzenia kości za pośrednictwem osteoblastów i resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów. Codzienny podskórny PTH ma działanie anaboliczne, ponieważ w większym stopniu stymuluje tworzenie kości niż resorpcję kości. Ogólnym wynikiem netto biosyntetycznego PTH (1-34) jest wzrost gęstości mineralnej kości i zmniejszenie liczby złamań (8). Wykazano, że codzienna terapia PTH(1-34) skutecznie zmniejsza ryzyko złamań zarówno kręgów, jak i pozakręgowych. Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego (LS) spowodowały wzrost gęstości kości o 9 procent w porównaniu z placebo (9). Dzienna dawka 20 mikrogramów podskórnego PTH(1-34) zmniejszała ryzyko wystąpienia dwóch lub więcej złamań kręgów o 77%, a ryzyko co najmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego złamania odpowiednio o 90 i 78% (9). Dodatkowo, zapobiegano jednemu złamaniu kręgów na każde 12 pacjentolat leczenia, a kobiety były o 35% mniej narażone na jedno lub więcej nowych złamań pozakręgowych (9).

Białko związane z parathormonem lub PTHrP jest peptydem białkowym, który został po raz pierwszy wyizolowany w 1987 roku jako czynnik odpowiedzialny za zespół humoralnej hiperkalcemii złośliwej (HHM) (10-14). PTHrP znajduje się w prawie każdej tkance i komórce w organizmie i wydaje się regulować proliferację, przeżycie i różnicowanie komórek w normalnej tkance, jak również w nowotworach (15-16). Jak sama nazwa wskazuje, PTHrP jest podobny do PTH. Oba peptydy wiążą się z tym samym receptorem, PTH-1R, i aktywują dalsze szlaki sygnałowe, powodując podobne efekty postreceptorowe (17).

Ponieważ PTH jest silnym środkiem anabolicznym, stawiamy hipotezę, że PTHrP może również działać w sposób anaboliczny. W tym badaniu staramy się wykazać, że PTHrP działa jako środek anaboliczny w leczeniu osteoporozy z podobną lub lepszą skutecznością niż PTH w odniesieniu do tworzenia kości, ale z mniejszą resorpcją kości i mniejszą liczbą skutków ubocznych, takich jak hiperkalcemia.

Obecne badania są kontynuacją wstępnych badań fazy 1 oceniających skuteczność i bezpieczeństwo codziennego podskórnego wstrzykiwania PTHrP na szkielecie człowieka. Wcześniejsze badania wykazały, że pojedyncze codzienne wstrzyknięcie ~ 400 mcg/dzień PTHrP (1-36) u kobiet po menopauzie przyjmujących estrogen z osteoporozą doprowadziło do 4,7% wzrostu gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po trzech miesiącach i u wszystkich badanych były wolne od hiperkalcemii lub innych działań niepożądanych (18). W przeciwieństwie do PTH, dawki PTHrP są znacznie większe, ale dobrze tolerowane, a przyrosty BMD kręgosłupa są duże i szybkie, a u niektórych osób stwierdzono wzrost BMD kręgosłupa o 6-8% w ciągu zaledwie trzech miesięcy w badaniach przeprowadzonych dotychczas (18). Wydaje się, że PTHrP selektywnie stymuluje tworzenie kości bez stymulowania resorpcji kości (18). Ta ekscytująca obserwacja może wskazywać na to, że PTHrP jest czysto szkieletowym środkiem anabolicznym (21). Wstępna analiza danych z nowszej trzytygodniowej próby zwiększania dawki wskazuje, że dawka 500 mcg/dzień PTHrP powoduje 38% wzrost P1NP i 20% spadek CTX, co wskazuje na znacznie większe tworzenie kości niż resorpcja kości bez hiperkalcemii. Przy dawce 625 mcg/dzień zaobserwowano podobny wzrost P1NP z hiperkalcemią tylko u 10% badanych i hiperkalcurią u 20%. W przeciwieństwie do osób otrzymujących 750 mcg/dzień, u 50% rozwinęła się hiperkalcemia wymagająca wcześniejszego przerwania leczenia. Dane P1NP i CTX z trzytygodniowej próby zwiększania dawki wykorzystano zarówno do określenia dawki, jak i obliczeń wielkości próbki w tym badaniu.