Sammenligningsundersøgelse af PTHrP og PTH til behandling af osteoporose

Osteoporose er en metabolisk knoglesygdom karakteriseret ved lav knoglemasse og strukturel forringelse af knoglevæv. Det skyldes, at osteoblaster ikke danner tilstrækkeligt med ny knogle, fra en for høj hastighed af osteoklastisk knogleresorption eller fra kombinationen af ​​begge processer. Den resulterende knogleskørhed fører til en øget modtagelighed for brud, især i hofte, rygsøjle og håndled. Der er en øget dødelighed efter både hofte- og vertebrale frakturer, og tilstedeværelsen af ​​en fraktur er en potent risikofaktor for fremtidige frakturer. Dette fører til et fald i livskvaliteten og et tilhørende tab af uafhængighed blandt de millioner af individer i USA og på verdensplan, der er ramt af sygdommen. Der er en yderligere population med en øget risiko for frakturer på grund af et mindre alvorligt tab af knoglemasse, kendt som osteopeni (1). Allerede ti millioner individer i USA anslås at have sygdommen, og fireogtredive millioner flere er i øget risiko på grund af lav knoglemasse (1).

Godkendte farmakologiske behandlinger for postmenopausal osteoporose omfatter to klasser af lægemidler: de antiresorptive og de anabolske (2). Antiresorptiverne omfatter østrogen, calcitonin, selektive østrogenreceptormodulatorer og bisfosfonater. Den antiresorptive medicin forhindrer knogletab ved at hæmme både osteoklastisk knogleresorption og dannelse, ved at bremse knogleomsætningen og ved at tillade øget mineralisering af osteoid (2). Stigningen i knoglemineraltæthed fra de antiresorptive midler rapporteres generelt at være i intervallet 2-8 % over 1-7 år (3-7).

Der er kun ét anabolsk middel, der i øjeblikket er godkendt af FDA til behandling af osteoporose: parathyreoideahormon, PTH (1-34) eller teriparatid. PTH(1-34) blev godkendt af FDA i 2002, og det virker ved at øge knogletætheden ved at stimulere PTH-1-receptoren. Dette inducerer en stigning i osteoblastmedieret knogledannelse og osteoklastmedieret knogleresorption. Daglig subkutan PTH er anabolsk, da der er stimulering af knogledannelse i højere grad end knogleresorption. Det samlede nettoresultat af biosyntetisk PTH (1-34) er en stigning i knoglemineraltæthed og et fald i frakturer (8). Daglig PTH(1-34)-behandling har vist sig effektivt at reducere risikoen for både vertebrale og nonvertebrale frakturer. Målinger af knoglemineraltæthed (BMD) i lændehvirvelsøjlen (LS) resulterede i en stigning i knogletætheden på 9 procent sammenlignet med placebo (9). En daglig dosis på 20 mikrogram subkutan PTH(1-34) reducerede risikoen for at få to eller flere vertebrale frakturer med 77 %, og risikoen for mindst én moderat eller svær fraktur blev reduceret med henholdsvis 90 og 78 % (9). Derudover blev én vertebral fraktur forhindret for hvert 12 patientårs behandling, og kvinder var 35 % mindre tilbøjelige til at få et eller flere nye nonvertebrale skrøbelighedsfrakturer (9).

Parathyreoideahormonrelateret protein eller PTHrP er et proteinpeptid, der først blev isoleret i 1987 som den faktor, der er ansvarlig for syndromet humoral hypercalcæmi af malignitet (HHM) (10-14). PTHrP findes i næsten alle væv og celletyper i kroppen og ser ud til at regulere cellulær proliferation, overlevelse og differentiering i normalt væv såvel som i maligniteter (15-16). Som navnet antyder, ligner PTHrP PTH. Begge peptider binder til den samme receptor, PTH-1 R, og aktiverer nedstrøms signalveje, hvilket forårsager lignende post-receptor-effekter (17).

Da PTH er et potent anabolsk middel, antager vi, at PTHrP også kan virke anabolsk. Vi søger i denne undersøgelse at demonstrere, at PTHrP virker som et anabolsk middel i behandlingen af ​​osteoporose med lignende eller bedre effektivitet end PTH med hensyn til knogledannelse, men med mindre knogleresorption og færre bivirkninger, såsom hypercalcæmi.

De nuværende undersøgelser er en efterfølger til indledende fase 1-forsøg, der vurderer effektiviteten og sikkerheden af ​​daglig subkutan injektion af PTHrP på det menneskelige skelet. Tidligere undersøgelser har vist, at en enkelt daglig injektion på ~ 400 mcg/dag af PTHrP (1-36) hos postmenopausale kvinder på østrogen med osteoporose førte til en stigning på 4,7 % i lændehvirvelsøjlens knoglemineraltæthed (BMD) efter tre måneder og alle forsøgspersoner var fri for hypercalcæmi eller andre bivirkninger (18). I modsætning til PTH er doserne af PTHrP meget større, men alligevel veltolererede, og stigningerne i rygsøjlens BMD er store og hurtige, med nogle forsøgspersoner, der viser stigninger i rygsøjlens BMD på 6-8 % i løbet af tre måneder i undersøgelser. indtil videre (18). PTHrP ser ud til selektivt at stimulere knogledannelse uden at stimulere knogleresorption (18). Denne spændende observation kan pege på, at PTHrP er et rent skeletanabolsk middel (21). Foreløbig dataanalyse fra et nyere tre ugers dosiseskaleringsforsøg viser, at dosen på 500 mcg/dag af PTHrP forårsager 38 % stigning i P1NP og et 20 % fald i CTX, hvilket indikerer langt større knogledannelse end knogleresorption uden hypercalcæmi. Ved 625 mcg/dag var der tilsvarende stigninger i P1NP med hypercalcæmi hos kun 10 % af forsøgspersonerne og hypercalcuri hos 20 %. I modsætning hertil udviklede 50 % hos forsøgspersoner, der fik 750 mcg/dag, hypercalcæmi, der krævede tidlig ophør. P1NP- og CTX-dataene fra det tre ugers dosiseskaleringsforsøg blev brugt til både at bestemme dosis og prøvestørrelsesberegninger for denne undersøgelse.