전이성 암을 치료하기 위해 항-CEA 세포를 사용한 유전자 치료

배경:

• 우리는 암배아 항원(carcinoembryonic antigen, CEA)을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)의 알파 및 베타 사슬을 모두 포함하는 단일 레트로바이러스 벡터를 구축했으며, 이는 이 TCR의 유전적 전달을 고효율(30 %) 선택을 수행할 필요가 없습니다.
• HLA-A2 및 CEA 양성 종양과의 공동 배양에서, 항-CEA TCR 형질도입된 T 세포는 특이성이 높은 상당한 양의 인터페론-감마(IFN-감마)를 분비했습니다.

목표:

주요 목표:

• 비-골수파괴 컨디셔닝 요법 및 알데스류킨을 받는 환자에서 항-CEA TCR 조작된 말초 혈액 림프구 투여의 안전성을 평가하기 위함.
• 항-CEA TCR 조작된 말초 혈액 림프구 및 알데스류킨을 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 투여하면 CEA를 발현하는 전이성 암 환자에서 임상적 종양 퇴행이 발생하는지 여부를 결정합니다.
• TCR 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.

보조 목표:

- TCR 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.

적임:

HLA-A*0201 양성이고 18세 이상인 환자는 반드시

• 질병의 생명 제한 요소가 간 전이인 CEA 항원을 종양이 발현하는 전이성 암;
• 이전에 전이성 질환에 대한 표준 치료를 받았고 무반응자이거나 재발한 경우;

환자는 다음이 없어야 합니다.

- 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.

설계:

• 백혈구 성분채집술로 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(10(9) 세포의 약 5배)는 T 세포 성장을 자극하기 위해 항-CD3(OKT3) 및 알데스류킨의 존재 하에서 배양됩니다.
• 형질도입은 항-CEA TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스 벡터 상청액에 대략 10(8) 내지 5배 10(8) 세포의 노출에 의해 개시된다.
• 환자는 사이클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 예비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성 TCR 유전자 형질도입 PBMC와 IV 알데스류킨(최대 15회 용량에 대해 720,000 IU/kg q8h)을 정맥(IV) 주입합니다. 환자는 CD8 강화 항-CEA TCR 형질도입 세포를 받게 됩니다.
• 환자는 치료 4주에서 6주 후에 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다. 환자가 안정적인 질병(SD) 또는 종양 축소를 보이는 경우, 전체 평가를 1-3개월마다 반복 수행합니다. 1년 후, 반응을 지속하는 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 3-4개월마다 이 평가를 계속 추적할 것입니다.
• 이 연구는 Phase I/II 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 이 프로토콜은 6개의 코호트와 함께 1단계 용량 증량 설계로 진행됩니다. 한 명의 환자가 특정 용량 수준에서 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 경우, 다음 높은 수준으로 진행하기 전에 1/6 이하의 환자가 DLT를 가지고 있는지 확인하기 위해 3명의 추가 환자를 해당 3 용량으로 치료합니다. 3-6명의 환자에서 2개 이상의 DLT가 있는 수준이 확인된 경우, 최대 내약 용량(MTD)의 안전성을 추가로 특성화하기 위해 총 6명에 대해 다음으로 가장 낮은 용량에서 3명의 추가 환자가 발생합니다. ) 단계 II 부분을 시작하기 전에. 첫 번째 코호트에서 DLT가 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 확장됩니다. 이 코호트에서 2개의 DLT가 발생하면 환자는 단계적 축소 코호트에 누적됩니다.
• MTD가 결정되면 연구는 2상 부분으로 진행됩니다. 환자는 조직학을 기반으로 2개의 코호트로 분류될 것입니다. 코호트 1은 전이성 결장직장암 환자를 포함하고 코호트 2는 CEA를 발현하는 다른 유형의 전이성 암 환자를 포함합니다.
• 평가된 2개의 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
• 목표는 고용량 알데스류킨, 림프구 고갈 화학요법 및 항-CEA TCR-유전자 조작 림프구의 조합이 유리한 5%(p0=0.05)를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지를 결정하는 것입니다. 중간 정도의 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응(CR) 비율(p1=0.20).