Генная терапия с использованием клеток анти-СЕА для лечения метастатического рака

Фон:

• Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, содержащий как альфа-, так и бета-цепи Т-клеточного рецептора (TCR), распознающего карциноэмбриональный антиген (CEA), который можно использовать для опосредования генетического переноса этого TCR с высокой эффективностью (более 30 %) без необходимости выполнять какой-либо выбор.
• При совместном культивировании с HLA-A2 и CEA-положительными опухолями Т-клетки, трансдуцированные анти-CEA TCR, секретировали значительные количества интерферона-гамма (IFN-гамма) с высокой специфичностью.

Цели:

Основные цели:

• Оценить безопасность введения лимфоцитов периферической крови, сконструированных против СЕА TCR, у пациентов, получающих немиелоаблативную схему кондиционирования и альдеслейкин.
• Определить, приведет ли введение лимфоцитов периферической крови и альдеслейкина, сконструированных против CEA TCR, пациентам после немиелоаблативного, но лимфоид-истощающего подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, который экспрессирует CEA.
• Для определения выживаемости in vivo клеток с генной инженерией TCR.

Второстепенная цель:

- Для определения выживаемости in vivo генно-инженерных клеток TCR.

Право на участие:

Пациенты с положительным результатом на HLA-A*0201 в возрасте 18 лет и старше должны

• метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген СЕА, когда ограничивающим жизнь компонентом заболевания являются метастазы в печень;
• ранее получали и не реагировали на стандартное лечение метастатического заболевания или повторно обращались за ним;

У пациентов не должно быть:

- противопоказания к назначению высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

• Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), полученные с помощью лейкафереза ​​(приблизительно 5×10(9) клеток), будут культивировать в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
• Трансдукция инициируется экспонированием приблизительно от 10(8) до 5×10(8) клеток супернатантом ретровирусного вектора, содержащим гены анти-CEA TCR.
• Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным (в/в) вливанием ex vivo опухолереактивных РВМС, трансдуцированных геном TCR, плюс в/в альдеслейкин (720 000 МЕ/кг каждые 8 ​​ч, максимум 15 доз). Пациенты будут получать CD8-усиленные клетки, трансдуцированные анти-CEA TCR.
• Пациенты будут проходить полную оценку опухоли с физическим осмотром, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и клинической лабораторной оценкой через четыре-шесть недель после лечения. Если у пациента стабильное заболевание (SD) или опухоль уменьшилась, повторные полные оценки будут проводиться каждые 1-3 месяца. После первого года пациенты, продолжающие реагировать, будут продолжать наблюдаться с этой оценкой каждые 3-4 месяца до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
• Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна Фазы I/II. Протокол будет продолжаться в соответствии с планом повышения дозы фазы 1 с шестью когортами. Если у одного пациента возникает токсичность, ограничивающая дозу (DLT) при определенном уровне дозы, еще трое пациентов будут лечиться этой дозой 3, чтобы подтвердить, что не более 1/6 пациентов имеют DLT до перехода к следующему более высокому уровню. Если был выявлен уровень с 2 или более DLT у 3-6 пациентов, три дополнительных пациента будут начислены на следующую наименьшую дозу, всего 6, чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность максимально переносимой дозы (MTD). ) до начала фазы II. Если DLT возникает в первой когорте, эта когорта будет расширена до 6 пациентов. Если в этой когорте встречаются 2 DLT, пациенты будут включены в когорту деэскалации.
• Как только MTD будет определен, исследование перейдет к этапу фазы II. Пациенты будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 1 будет включать пациентов с метастатическим колоректальным раком, а когорта 2 будет включать пациентов с другими типами метастатического рака, которые экспрессируют CEA.
• Для каждой из 2 оцениваемых групп исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II, в который первоначально будет включен 21 поддающийся оценке пациент. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
• Цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, и лимфоцитов, сконструированных против СЕА TCR-гена, быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу скромного 20% частичного ответа (PR) + полного ответа (CR) (p1 = 0,20).