Gentherapie mit Anti-CEA-Zellen zur Behandlung von metastasiertem Krebs

Hintergrund:

• Wir haben einen einzelnen retroviralen Vektor konstruiert, der sowohl die Alpha- als auch die Beta-Kette eines T-Zell-Rezeptors (TCR) enthält, der das karzinoembryonale Antigen (CEA) erkennt, der zur Vermittlung des genetischen Transfers dieses TCR mit hoher Effizienz (mehr als 30) verwendet werden kann %), ohne dass eine Auswahl erforderlich ist.
• In Co-Kulturen mit HLA-A2- und CEA-positiven Tumoren sezernierten Anti-CEA-TCR-transduzierte T-Zellen erhebliche Mengen an Interferon-gamma (IFN-gamma) mit hoher Spezifität.

Ziele:

Hauptziele:

• Bewertung der Sicherheit der Verabreichung von Anti-CEA-TCR-manipulierten peripheren Blutlymphozyten bei Patienten, die das nicht-myeloablative Konditionierungsschema und Aldesleukin erhalten.
• Um festzustellen, ob die Verabreichung von Anti-CEA-TCR-manipulierten peripheren Blutlymphozyten und Aldesleukin an Patienten nach einem nicht myeloablativen, aber lymphoidenabbauenden präparativen Regime bei Patienten mit metastasiertem Krebs, der CEA exprimiert, zu einer klinischen Tumorregression führt.
• Bestimmung des In-vivo-Überlebens gentechnisch veränderter TCR-Zellen.

Sekundäres Ziel:

- Bestimmung des In-vivo-Überlebens gentechnisch veränderter TCR-Zellen.

Teilnahmeberechtigung:

Patienten, die HLA-A*0201-positiv sind und mindestens 18 Jahre alt sind, müssen dies tun

• metastasierter Krebs, dessen Tumore das CEA-Antigen exprimieren, wobei die lebensbegrenzende Komponente der Krankheit Lebermetastasen sind;
• bereits zuvor eine Standardbehandlung bei metastasierten Erkrankungen erhalten haben und nicht darauf angesprochen haben oder diese wieder in Anspruch genommen haben;

Patienten sollten Folgendes nicht haben:

- Kontraindikationen für die Verabreichung hochdosierter Aldesleukin.

Design:

• Durch Leukapherese gewonnene mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) (ungefähr 5 mal 10(9) Zellen) werden in Gegenwart von Anti-CD3 (OKT3) und Aldesleukin kultiviert, um das T-Zell-Wachstum zu stimulieren.
• Die Transduktion wird eingeleitet, indem etwa 10(8) bis 5 mal 10(8) Zellen dem retroviralen Vektorüberstand ausgesetzt werden, der die Anti-CEA-TCR-Gene enthält.
• Die Patienten erhalten ein nichtmyeloablatives, aber lymphozytendepletierendes präparatives Regime bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer intravenösen (IV) Infusion von ex vivo tumorreaktiven, TCR-Gen-transduzierten PBMC plus IV Aldesleukin (720.000 IE/kg alle 8 Stunden für maximal 15 Dosen). Die Patienten erhalten CD8-verstärkte Anti-CEA-TCR-transduzierte Zellen.
• Die Patienten werden vier bis sechs Wochen nach der Behandlung einer vollständigen Tumoruntersuchung mit körperlicher Untersuchung, Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken sowie einer klinischen Laboruntersuchung unterzogen. Wenn der Patient eine stabile Erkrankung (SD) oder eine Tumorschrumpfung aufweist, werden alle 1–3 Monate wiederholte vollständige Untersuchungen durchgeführt. Nach dem ersten Jahr werden Patienten, die weiterhin auf die Studie ansprechen, alle 3–4 Monate mit dieser Bewertung weiterbeobachtet, bis die Off-Study-Kriterien erfüllt sind.
• Die Studie wird mit einem optimalen Design der Phase I/II durchgeführt. Das Protokoll wird in einem Phase-1-Dosiseskalationsdesign mit sechs Kohorten durchgeführt. Sollte bei einem einzelnen Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) bei einer bestimmten Dosisstufe auftreten, würden drei weitere Patienten mit dieser dritten Dosis behandelt, um zu bestätigen, dass nicht mehr als 1/6 der Patienten eine DLT haben, bevor mit der nächsthöheren Stufe fortgefahren wird. Wenn ein Wert mit 2 oder mehr DLTs bei 3–6 Patienten festgestellt wurde, werden drei weitere Patienten mit der nächstniedrigeren Dosis, also insgesamt 6, erfasst, um die Sicherheit der maximal tolerierten Dosis (MTD) weiter zu charakterisieren ) vor Beginn des Phase-II-Teils. Wenn in der ersten Kohorte eine DLT auftritt, wird diese Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn in dieser Kohorte 2 DLTs auftreten, werden die Patienten der Deeskalationskohorte zugeordnet.
• Sobald die MTD ermittelt wurde, würde die Studie mit dem Phase-II-Teil fortfahren. Die Patienten werden basierend auf der Histologie in zwei Kohorten eingeteilt: Kohorte 1 umfasst Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und Kohorte 2 umfasst Patienten mit anderen Arten von metastasiertem Krebs, die CEA exprimieren.
• Für jede der beiden untersuchten Schichten wird die Studie mit einem optimalen Phase-II-Design durchgeführt, wobei zunächst 21 auswertbare Patienten aufgenommen werden. Wenn für jeden dieser beiden Studienarme 0 oder 1 der 21 Patienten eine klinische Reaktion zeigt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn jedoch 2 oder mehr der ersten 21 auswertbaren Patienten eine klinische Reaktion zeigen, erfolgt eine Rückstellung Fahren Sie fort, bis insgesamt 41 auswertbare Patienten in diese Schicht aufgenommen wurden.
• Das Ziel besteht darin, festzustellen, ob die Kombination aus hochdosiertem Aldesleukin, lymphozytendepletierender Chemotherapie und gentechnisch veränderten Anti-CEA-TCR-Lymphozyten mit einer klinischen Ansprechrate verbunden sein kann, die 5 % (p0=0,05) zugunsten ausschließen kann einer bescheidenen Rate von 20 % partiellem Ansprechen (PR) + vollständigem Ansprechen (CR) (p1 = 0,20).