転移性がんの治療に抗CEA細胞を使用した遺伝子治療

バックグラウンド：

• 我々は、癌胎児性抗原 (CEA) を認識する T 細胞受容体 (TCR) のアルファ鎖とベータ鎖の両方を含む単一のレトロウイルス ベクターを構築しました。このベクターは、この TCR の遺伝的伝達を高効率 (30 以上) で仲介するために使用できます。 %) 選択を実行する必要はありません。
• HLA-A2 および CEA 陽性腫瘍との共培養では、抗 CEA TCR 形質導入 T 細胞は、高い特異性で大量のインターフェロン ガンマ (IFN ガンマ) を分泌しました。

目的:

主な目的:

• 非骨髄破壊的前処置療法およびアルデスロイキンを受けている患者における抗CEA TCR改変末梢血リンパ球の投与の安全性を評価する。
• 骨髄破壊的ではないがリンパ球を除去する準備レジメン後の患者に対する抗CEA TCR改変末梢血リンパ球およびアルデスロイキンの投与が、CEAを発現する転移性癌患者の臨床的腫瘍退縮をもたらすかどうかを判定する。
• TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存を確認するため。

二次的な目的:

- TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存を確認するため。

資格:

HLA-A*0201 陽性で 18 歳以上の患者は、

• 腫瘍が CEA 抗原を発現する転移性がん。この病気の生命を制限する要素は肝転移です。
• 以前に転移性疾患の標準治療を受け、効果がなかった、または再発したことがある。

患者は以下のものを持ってはなりません：

- 高用量のアルデスロイキン投与の禁忌。

デザイン：

• 白血球除去法によって得られた末梢血単核球 (PBMC) (約 5 倍 109 細胞) は、T 細胞の増殖を刺激するために、抗 CD3 (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養されます。
• 形質導入は、約 10(8) ～ 5 倍の 10(8) 個の細胞を、抗 CEA TCR 遺伝子を含むレトロウイルスベクター上清に曝露することによって開始されます。
• 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的だがリンパ球除去の準備レジメンを受け、その後、エクスビボで腫瘍反応性のTCR遺伝子導入PBMCとアルデスロイキンの静脈内（IV）注入が行われる（最大15回の用量で720,000 IU/kg、8時間毎）。 患者には、CD8 増強抗 CEA TCR 形質導入細胞が投与されます。
• 患者は治療の4～6週間後に身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）、臨床検査による腫瘍の完全な評価を受けることになる。 患者の病状が安定している (SD) または腫瘍が縮小している場合は、1 ～ 3 か月ごとに完全な評価を繰り返し実行します。 1年後、反応が続いている患者は、研究中止基準が満たされるまで、3～4か月ごとにこの評価を継続して追跡されます。
• 研究はフェーズ I/II 最適設計を使用して実施されます。 このプロトコルは、6 つのコホートによる第 1 相用量漸増設計で進められます。 1人の患者が特定の用量レベルで用量制限毒性（DLT）を経験した場合、次のより高いレベルに進む前に、さらに3人の患者がその3用量で治療され、1/6以下の患者がDLTを有していることを確認することになる。 3 ～ 6 人の患者で 2 つ以上の DLT を含むレベルが特定された場合、最大耐用量 (MTD) の安全性をさらに特徴付けるために、次に低い用量でさらに 3 人の患者が追加され、合計 6 人になります。 ) フェーズ II 部分を開始する前に。 最初のコホートで DLT が発生した場合、そのコホートは 6 人の患者に拡大されます。 このコホートで 2 人の DLT が発生した場合、患者はエスカレーション解除コホートに追加されます。
• MTD が決定されると、研究はフェーズ II 部分に進みます。 患者は組織学に基づいて 2 つのコホートに分けられます。コホート 1 には転移性結腸直腸癌の患者が含まれ、コホート 2 には CEA を発現する他の種類の転移性癌の患者が含まれます。
• 評価される 2 つの層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録される第 II 相最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つの部門のそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、見当金は加算されます。合計 41 人の評価可能な患者がその層に登録されるまで続けます。
• 目的は、高用量のアルデスロイキン、リンパ球除去化学療法、および抗 CEA TCR 遺伝子操作リンパ球の組み合わせが、5% (p0=0.05) を除外できる臨床反応率と関連できるかどうかを判断することです。部分奏効 (PR) + 完全奏効 (CR) 率は 20% と控えめ (p1=0.20)。