WHO 등급 IV 신경아교종 환자에서 프로테아제 억제제 Nelfinavir와 동시 방사선 및 Temozolomide의 시험

GBM에 대한 현재 치료법 GBM은 성인에서 가장 빈번한 원발성 악성 뇌종양입니다. 테모졸로마이드를 도입하기 전에는 평균 생존 기간이 일반적으로 진단 시점으로부터 1년 미만이었습니다. 표준 요법은 안전하게 가능한 정도까지 외과적 절제술을 시행한 후 방사선 요법을 시행했습니다. 니트로소우레아 약물인 보조 카르무스틴은 미국에서 일반적으로 처방되었습니다. 협력 그룹 시험에서 방사선 요법에 다양한 화학 요법을 추가하는 방법을 조사했지만 니트로소우레아 기반 보조 화학 요법의 무작위 3상 시험은 방사선 요법 단독과 비교할 때 유의한 생존 이점을 입증하지 못했습니다. 무작위 임상시험을 기반으로 한 메타분석에서는 방사선 요법만 단독으로 시행한 경우(2년 생존율이 15%에서 20%로 5% 증가)에 비해 화학 요법의 생존 이점이 적다고 제안했습니다. 이러한 생존율을 더욱 개선하기 위해 유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC) 뇌종양 및 방사선 요법 그룹과 캐나다 국립 암 연구소(NCIC) 임상 시험 그룹은 비교를 위한 무작위, 다기관, 3상 시험을 완료했습니다. 새로 진단된 교모세포종 환자에게 알킬화제 테모졸로마이드 및 방사선 요법 단독과 방사선 요법. [1] 85개 센터에서 총 573명의 환자가 무작위 배정을 받았습니다. 중앙값 28개월의 추적 조사에서 방사선 요법과 테모졸로마이드 병합 요법의 중앙 생존 기간은 14.6개월, 방사선 요법 단독 요법의 경우 12.1개월이었습니다. 방사선 요법과 테모졸로마이드 병용 그룹에서 사망에 대한 조정되지 않은 위험 비율은 0.63(95% 신뢰 구간, 0.52~0.75; 로그 순위 테스트에 의한 P0.001)이었습니다. 2년 생존율은 방사선 요법과 테모졸로마이드 병용 시 26.5%, 방사선 단독 요법 시 10.4%였다. 방사선 요법과 테모졸로마이드 병용 치료는 환자의 7%에서만 3등급 또는 4등급의 혈액학적 독성 효과를 나타냈습니다.

이 획기적인 연구로 인해 양호한 수행 상태를 가진 GBM 환자는 이제 일반적으로 동시 방사선 및 테모졸로미드와 보조 테모졸로미드로 치료됩니다. 그러나 이 표준 요법은 여전히 ​​평균 생존 기간이 약 14.6개월이고 무진행 생존 기간이 약 6.9개월입니다. 이러한 낮은 생존율을 감안할 때 새로운 접근 방식이 필요합니다. 표준 치료법에 분자 표적 치료법을 추가하는 것은 추가 조사가 필요한 접근 방식입니다.

GBM, 분자 마커 및 방사선 감작 GBM에서 PTEN 돌연변이는 환자의 약 1/3에서 발생하는 반면 EGFR 또는 EGFRvIII(절단된 EGFR) 증폭은 환자의 최대 40%에서 발생합니다. 이러한 변화는 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 지난 10년 동안 EGFR과 Ras는 종양의 방사선 감수성을 조절하는 것으로 나타났습니다. EGFR에는 Ras 및 PI3K를 포함하는 여러 다운스트림 이펙터가 있습니다. EGFR 및 Ras 매개 방사선 저항은 적어도 부분적으로 PI3K에 의해 매개되며 인산화 Akt(P-Akt)는 이 효과에 대한 좋은 마커입니다. 우리는 이전에 두경부암에서 P-Akt가 방사선에 대한 임상 반응의 좋은 예측 인자임을 보여주었습니다. 우리와 다른 사람들은 PI3K-Akt 경로를 차단하면 시험관 내 및 생체 내에서 방사선 반응이 향상된다는 것을 보여주었습니다. 방사선 민감화는 이 경로가 구성적으로 활성화된 세포에서 발생하지만 이 경로가 활성화되지 않은 세포(예: 정상 조직)에서는 발생하지 않습니다. 따라서 이 경로의 억제는 방사선 감작에 대한 유망한 접근법입니다. 이 치료 전략을 구현하는 데 있어 한 가지 어려움은 환자에서 이 규제 완화된 신호 전달 경로를 차단하는 수단을 확보하는 것이었습니다.

일반적으로 사용되는 약물 중 하나인 HIV 프로테아제 억제제(HPI)가 PI3K-Akt 신호 전달을 방해한다는 사실을 발견했습니다. 역전사 효소 억제제와 함께 제공되는 이러한 약물은 HIV 감염 환자를 위한 현재 치료 요법의 주류입니다. HPI는 바이러스 gag-pol 다단백질을 절단하고 감염성 바이러스 입자의 생성에 필요한 레트로바이러스 효소인 HIV 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 펩티도미메틱입니다. HPI 치료의 두드러진 부작용 중 하나는 인슐린 저항성입니다. Akt는 인슐린/IGF 신호 전달 경로에 의한 성장 및 대사의 조정된 조절에서 중요한 역할을 하기 때문에 HPI가 종양 세포에서 PI3K-Akt 신호 전달 축을 차단하여 방사선 민감제로 임상적으로 사용될 수 있는 가능성을 조사했습니다. 우리는 NFV를 테스트했고 그것이 환자에서 일상적으로 달성되는 농도에서 Akt를 억제한다는 것을 발견했습니다. NFV는 또한 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 세포를 방사선에 감작시켰습니다. HPI는 약동학 특성이 잘 규명된 환자에게 지속적으로 사용되어 왔습니다. 방사선 요법을 받은 프로테아제 억제제에 대한 HIV 환자에 대한 보고가 있습니다. 방사선으로 인한 부작용의 증가는 보고되지 않았으며 임상 결과가 개선될 수 있습니다.

요약하면, GBM에서 NFV 및 화학방사선 요법의 임상 시험을 진행해야 하는 분명한 근거가 있습니다.

1. GBM 환자의 예후는 최선의 치료로 평균 생존 기간이 14.6개월로 좋지 않습니다.
2. 전임상 연구는 NFV가 암 세포에서 Akt 신호 전달을 하향 조절하고 방사선 감작을 유발함을 보여줍니다.
3. GBM에는 높은 빈도의 Akt 활성화가 있으며 이는 종양의 병인 및 유지와 관련이 있습니다.
4. NFV는 치료를 받는 동안 뇌 조직에 분포하는 것으로 나타났으며 혈액-뇌-장벽의 파괴가 발생할 수 있는 분할 방사선 치료 중에 뇌 침투가 증가할 가능성이 있습니다.
5. NFV는 정상 조직을 방사선에 민감하게 만들지 않는 것으로 나타났습니다.
6. NFV는 최소한의 부작용으로 지난 10년 동안 HIV+ 환자에게 안전하게 투여되었습니다.