Una prova dell'inibitore della proteasi Nelfinavir e radiazioni concomitanti e temozolomide in pazienti con glioma di grado IV dell'OMS

Terapia attuale per il GBM Il GBM è il tumore cerebrale maligno primitivo più frequente negli adulti. Prima dell'introduzione della temozolomide, la sopravvivenza mediana era generalmente inferiore a un anno dal momento della diagnosi. La terapia standard era consistita nella resezione chirurgica nella misura fattibile in sicurezza, seguita dalla radioterapia. La carmustina adiuvante, un farmaco alla nitrosourea, era comunemente prescritta negli Stati Uniti. Gli studi di gruppo cooperativo avevano studiato l'aggiunta di vari regimi chemioterapici alla radioterapia, ma nessuno studio randomizzato di fase 3 sulla chemioterapia adiuvante a base di nitrosourea aveva dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia. Una metanalisi basata su studi randomizzati ha suggerito un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza della chemioterapia, rispetto alla sola radioterapia (un aumento del 5% della sopravvivenza a due anni, dal 15% al ​​20%). Per migliorare ulteriormente questi tassi di sopravvivenza, l'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) Brain Tumor and Radiotherapy Groups e il National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group hanno completato uno studio randomizzato, multicentrico, di fase III per confrontare l'agente alchilante temozolomide e la radioterapia con sola radioterapia in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi. [1] Un totale di 573 pazienti provenienti da 85 centri sono stati sottoposti a randomizzazione. A un follow-up mediano di 28 mesi, la sopravvivenza mediana è stata di 14,6 mesi con la radioterapia più temozolomide e di 12,1 mesi con la sola radioterapia. L'hazard ratio non aggiustato per la morte nel gruppo radioterapia più temozolomide era 0,63 (intervallo di confidenza al 95%, da 0,52 a 0,75; P0,001 secondo il log-rank test). Il tasso di sopravvivenza a due anni è stato del 26,5% con la radioterapia più temozolomide e del 10,4% con la sola radioterapia. Il trattamento concomitante con radioterapia più temozolomide ha provocato effetti tossici ematologici di grado 3 o 4 solo nel 7% dei pazienti.

Grazie a questo studio fondamentale, i pazienti con GBM che hanno un buon performance status sono ora in genere trattati con radiazioni concomitanti e temozolomide seguiti da temozolomide adiuvante. Tuttavia, questa terapia standard si traduce ancora in una sopravvivenza mediana di circa 14,6 mesi e una sopravvivenza libera da progressione di circa 6,9 mesi. Dati questi bassi tassi di sopravvivenza, sono necessari nuovi approcci. L'aggiunta di una terapia a bersaglio molecolare al trattamento standard è un approccio che merita ulteriori indagini.

GBM, marcatori molecolari e radiosensibilizzazione Nel GBM, le mutazioni PTEN si verificano in circa un terzo dei pazienti, mentre l'amplificazione di EGFR o EGFRvIII (EGFR troncato) si verifica fino al 40% dei pazienti. È stato dimostrato che questi cambiamenti sono correlati a una prognosi infausta. Negli ultimi dieci anni EGFR e Ras hanno dimostrato di modulare la radiosensibilità tumorale. EGFR ha una serie di effettori a valle che includono Ras e PI3K. La radioresistenza mediata da EGFR e Ras è mediata, almeno in parte da PI3K, e l'Akt fosforilato (P-Akt) è un buon indicatore di questo effetto . Abbiamo precedentemente dimostrato nel cancro della testa e del collo che P-Akt è un buon predittore della risposta clinica alle radiazioni. Noi e altri abbiamo dimostrato che il blocco della via PI3K-Akt migliora la risposta alle radiazioni in vitro e in vivo. La radiosensibilizzazione si verifica nelle cellule in cui questa via è costitutivamente attivata ma non si verifica nelle cellule (come i tessuti normali) in cui questa via non è attivata. L'inibizione di questo percorso, quindi, è un approccio promettente per la sensibilizzazione alle radiazioni. Una difficoltà nell'implementare questa strategia terapeutica è stata ottenere i mezzi per bloccare questa via di segnalazione deregolamentata nei pazienti.

Abbiamo scoperto che una classe di farmaci comunemente usati, gli inibitori della proteasi dell'HIV (HPI) interferisce con la segnalazione PI3K-Akt. Questi farmaci somministrati in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa sono il cardine degli attuali regimi terapeutici per i pazienti con infezione da HIV. Gli HPI sono peptidomimetici che inibiscono l'aspartil proteasi dell'HIV, un enzima retrovirale che scinde la poliproteina virale gag-pol ed è necessario per la produzione di particelle virali infettive. Un importante effetto collaterale del trattamento HPI è l'insulino-resistenza. Poiché Akt svolge un ruolo chiave nella regolazione coordinata della crescita e del metabolismo mediante la via di segnalazione insulina/IGF, abbiamo esplorato la possibilità che gli HPI possano bloccare l'asse di segnalazione PI3K-Akt nelle cellule tumorali e quindi possano essere utilizzati clinicamente come sensibilizzanti alle radiazioni. Abbiamo testato NFV e scoperto che ha inibito Akt a concentrazioni che vengono normalmente raggiunte nei pazienti. NFV ha anche sensibilizzato le cellule tumorali sia in vitro che in vivo alle radiazioni. Gli HPI sono stati utilizzati continuamente in pazienti con farmacocinetica ben caratterizzata. Ci sono segnalazioni di pazienti affetti da HIV con inibitori della proteasi che hanno ricevuto radioterapia; non è stato segnalato alcun aumento degli effetti collaterali dovuti alle radiazioni e l'esito clinico può essere migliorato.

In sintesi, esiste chiaramente una forte motivazione per procedere con una sperimentazione clinica di NFV e chemioradioterapia nel GBM:

1. La prognosi nei pazienti con GBM è sfavorevole con una sopravvivenza mediana di 14,6 mesi con la migliore terapia.
2. Il lavoro preclinico dimostra i risultati di NFV nella regolazione negativa della segnalazione di Akt nelle cellule tumorali e risultati nella sensibilizzazione alle radiazioni.
3. C'è un'alta frequenza di attivazione di Akt nel GBM, che è stata collegata alla patogenesi e al mantenimento del tumore.
4. È stato dimostrato che l'NFV è distribuito nel tessuto cerebrale durante la terapia ed è probabile che abbia una penetranza cerebrale aumentata durante la radioterapia frazionata quando può verificarsi l'interruzione della barriera emato-encefalica.
5. Non è stato dimostrato che l'NFV sensibilizzi i tessuti normali alle radiazioni.
6. NFV è stato somministrato in modo sicuro ai pazienti HIV+ nell'ultimo decennio con effetti collaterali minimi.