Um ensaio do inibidor de protease Nelfinavir e radiação concomitante e temozolomida em pacientes com Glioma grau IV da OMS

Terapia atual para GBM GBM é o tumor cerebral maligno primário mais frequente em adultos. Antes da introdução da temozolomida, a sobrevida mediana era geralmente inferior a um ano a partir do momento do diagnóstico. A terapia padrão consistiu em ressecção cirúrgica na medida do possível com segurança, seguida de radioterapia. A carmustina adjuvante, uma droga nitrosourea, era comumente prescrita nos Estados Unidos. Estudos de grupo cooperativo investigaram a adição de vários regimes quimioterápicos à radioterapia, mas nenhum estudo randomizado de fase 3 de quimioterapia adjuvante à base de nitrosourea demonstrou um benefício significativo na sobrevida em comparação com a radioterapia isolada. Uma metanálise baseada em estudos randomizados sugeriu um pequeno benefício de sobrevida da quimioterapia, em comparação com a radioterapia isolada (um aumento de 5% na sobrevida em dois anos, de 15% para 20%). Para melhorar ainda mais essas taxas de sobrevivência, os Grupos de Radioterapia e Tumor Cerebral da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e o Grupo de Ensaios Clínicos do Instituto Nacional do Câncer do Canadá (NCIC) concluíram um estudo randomizado, multicêntrico, de fase III para comparar o agente alquilante temozolomida e radioterapia com radioterapia isolada em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado. [1] Um total de 573 pacientes de 85 centros foram randomizados. Em um acompanhamento médio de 28 meses, a sobrevida média foi de 14,6 meses com radioterapia mais temozolomida e 12,1 meses apenas com radioterapia. A taxa de risco não ajustada para morte no grupo de radioterapia mais temozolomida foi de 0,63 (intervalo de confiança de 95 por cento, 0,52 a 0,75; P0,001 pelo teste de log-rank). A taxa de sobrevivência de dois anos foi de 26,5% com radioterapia mais temozolomida e 10,4% apenas com radioterapia. O tratamento concomitante com radioterapia mais temozolomida resultou em efeitos tóxicos hematológicos de grau 3 ou 4 em apenas 7% dos pacientes.

Devido a este estudo de referência, os pacientes com GBM que têm um bom status de desempenho agora são normalmente tratados com radiação concomitante e temozolomida, seguida por temozolomida adjuvante. No entanto, esta terapia padrão ainda resulta em uma sobrevida mediana de cerca de 14,6 meses e uma sobrevida livre de progressão de cerca de 6,9 ​​meses. Dadas essas baixas taxas de sobrevivência, novas abordagens são necessárias. A adição de uma terapia direcionada molecularmente ao tratamento padrão é uma abordagem que merece uma investigação mais aprofundada.

GBM, marcadores moleculares e radiossensibilização No GBM, as mutações do PTEN ocorrem em cerca de um terço dos pacientes, enquanto a amplificação do EGFR ou EGFRvIII (EGFR truncado) ocorre em até 40% dos pacientes. Essas alterações demonstraram estar correlacionadas com um mau prognóstico. Ao longo da última década, EGFR e Ras mostraram modular a radiossensibilidade do tumor. O EGFR possui vários efetores downstream que incluem Ras e PI3K. A radiorresistência mediada por EGFR e Ras é mediada, pelo menos em parte, por PI3K, e a Akt fosforilada (P-Akt) é um bom marcador para esse efeito. Anteriormente, mostramos em câncer de cabeça e pescoço que P-Akt é um bom preditor de resposta clínica à radiação. Nós e outros mostramos que o bloqueio da via PI3K-Akt aumenta a resposta à radiação in vitro e in vivo. A radiossensibilização ocorre em células nas quais essa via é constitutivamente ativada, mas não ocorre em células (como tecidos normais) nas quais essa via não é ativada. A inibição desta via, portanto, é uma abordagem promissora para a sensibilização à radiação. Uma dificuldade na implementação dessa estratégia terapêutica tem sido a obtenção de meios para bloquear essa via de sinalização desregulada nos pacientes.

Descobrimos que uma classe de drogas comumente usadas, os inibidores de protease do HIV (HPIs) interferem na sinalização de PI3K-Akt. Essas drogas administradas em combinação com inibidores da transcriptase reversa são a base dos regimes terapêuticos atuais para pacientes infectados pelo HIV. Os HPIs são peptidomiméticos que inibem a aspartil protease do HIV, uma enzima retroviral que cliva a poliproteína gag-pol viral e é necessária para a produção de partículas virais infecciosas. Um efeito colateral proeminente do tratamento de HPI é a resistência à insulina. Uma vez que Akt desempenha um papel fundamental na regulação coordenada do crescimento e metabolismo pela via de sinalização de insulina/IGF, exploramos a possibilidade de que os HPIs possam bloquear o eixo de sinalização PI3K-Akt em células tumorais e, portanto, podem ser usados ​​clinicamente como sensibilizadores de radiação. Testamos o NFV e descobrimos que ele inibe a Akt em concentrações rotineiramente alcançadas em pacientes. O NFV também sensibilizou as células tumorais in vitro e in vivo à radiação. Os HPIs têm sido usados ​​continuamente em pacientes com farmacocinética bem caracterizada. Há relatos de pacientes com HIV em uso de inibidores de protease que receberam radioterapia; nenhum aumento nos efeitos colaterais da radiação foi relatado e o resultado clínico pode ser melhorado.

Em resumo, há claramente uma forte justificativa para prosseguir com um ensaio clínico de NFV e quimiorradiação no GBM:

1. O prognóstico em pacientes com GBM é ruim, com sobrevida média de 14,6 meses com a melhor terapia.
2. O trabalho pré-clínico demonstra que o NFV resulta na regulação negativa da sinalização de Akt em células cancerígenas e resulta em sensibilização à radiação.
3. Existe uma alta frequência de ativação de Akt no GBM, que tem sido associada à patogênese e manutenção do tumor.
4. Foi demonstrado que o NFV é tecido cerebral distribuído durante a terapia e é provável que tenha aumentado a penetração cerebral durante a radioterapia fracionada, quando pode ocorrer ruptura da barreira hematoencefálica.
5. O NFV não demonstrou sensibilizar os tecidos normais à radiação.
6. O NFV foi administrado com segurança a pacientes HIV+ na última década, com efeitos colaterais mínimos.