Studie s inhibitorem proteázy nelfinavirem a souběžným ozářením a temozolomidem u pacientů s gliomem IV. stupně podle WHO

Současná léčba GBM GBM je nejčastější primární maligní nádor mozku u dospělých. Před zavedením temozolomidu byl medián přežití obecně méně než jeden rok od okamžiku diagnózy. Standardní terapie spočívala v chirurgické resekci v bezpečném rozsahu, po které následovala radioterapie. Ve Spojených státech byl běžně předepisován adjuvantní karmustin, lék na bázi nitrosomočoviny. Kooperativní skupinové studie zkoumaly přidání různých chemoterapeutických režimů k radioterapii, ale žádná randomizovaná studie fáze 3 adjuvantní chemoterapie na bázi nitrosomočoviny neprokázala významný přínos přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Metaanalýza založená na randomizovaných studiích naznačila malý přínos chemoterapie v přežití ve srovnání se samotnou radioterapií (5% zvýšení přežití po dvou letech, z 15 procent na 20 procent). Aby se tato míra přežití dále zlepšila, Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) skupiny mozkových nádorů a radioterapie a skupina klinických studií National Cancer Institute of Canada (NCIC) dokončily randomizovanou, multicentrickou studii fáze III pro srovnání alkylační látka temozolomid a radioterapie se samotnou radioterapií u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem. [1] Randomizaci podstoupilo celkem 573 pacientů z 85 center. Při střední době sledování 28 měsíců byl medián přežití 14,6 měsíce s radioterapií plus temozolomid a 12,1 měsíce se samotnou radioterapií. Neupravený poměr rizik pro úmrtí ve skupině s radioterapií a temozolomidem byl 0,63 (95procentní interval spolehlivosti, 0,52 až 0,75; P0,001 podle log-rank testu). Dvouletá míra přežití byla 26,5 procenta s radioterapií plus temozolomidem a 10,4 procenta se samotnou radioterapií. Souběžná léčba radioterapií a temozolomidem měla za následek hematologické toxické účinky 3. nebo 4. stupně pouze u 7 procent pacientů.

Díky této přelomové studii jsou pacienti s GBM, kteří mají dobrý výkonnostní stav, nyní typicky léčeni souběžným ozařováním a temozolomidem následovaným adjuvantním temozolomidem. Tato standardní terapie však stále vede pouze k mediánu přežití asi 14,6 měsíce a přežití bez progrese asi 6,9 měsíce. Vzhledem k této nízké míře přežití jsou zapotřebí nové přístupy. Přidání molekulárně cílené terapie ke standardní léčbě je přístup, který si zaslouží další zkoumání.

GBM, molekulární markery a radiosenzitizace U GBM se mutace PTEN vyskytují asi u třetiny pacientů, zatímco amplifikace EGFR nebo EGFRvIII (zkrácený EGFR) se vyskytuje až u 40 % pacientů. Ukázalo se, že tyto změny korelují se špatnou prognózou. V posledním desetiletí bylo prokázáno, že EGFR a Ras modulují radiosenzitivitu nádoru. EGFR má řadu downstream efektorů, které zahrnují Ras a PI3K. Radiorezistence zprostředkovaná EGFR a Ras je zprostředkována, alespoň částečně, PI3K, a fosforylovaný Akt (P-Akt) je dobrým markerem tohoto účinku. Již dříve jsme u rakoviny hlavy a krku ukázali, že P-Akt je dobrým prediktorem klinické odpovědi na záření. My a další jsme ukázali, že blokování dráhy PI3K-Akt zvyšuje radiační odezvu in vitro a in vivo. Radiosenzitizace se vyskytuje v buňkách, ve kterých je tato dráha konstitutivně aktivována, ale nevyskytuje se v buňkách (jako jsou normální tkáně), ve kterých tato dráha není aktivována. Inhibice této dráhy je proto slibným přístupem pro radiační senzibilizaci. Jednou z potíží při implementaci této terapeutické strategie bylo získání prostředků k blokování této deregulované signální dráhy u pacientů.

Zjistili jsme, že jedna třída běžně používaných léků, inhibitory HIV proteázy (HPI), interferují se signalizací PI3K-Akt. Tyto léky podávané v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy jsou základem současných terapeutických režimů pro pacienty infikované HIV. HPI jsou peptidomimetika, která inhibují HIV aspartylproteázu, retrovirový enzym, který štěpí virový polyprotein gag-pol a je nezbytný pro produkci infekčních virových částic. Jedním z prominentních vedlejších účinků léčby HPI je inzulínová rezistence. Protože Akt hraje klíčovou roli v koordinované regulaci růstu a metabolismu signální dráhou inzulín/IGF, prozkoumali jsme možnost, že HPI mohou blokovat signální osu PI3K-Akt v nádorových buňkách, a proto by mohly být klinicky použity jako senzibilizátory záření. Testovali jsme NFV a zjistili jsme, že inhibuje Akt v koncentracích, které jsou u pacientů běžně dosahovány. NFV také senzibilizoval nádorové buňky jak in vitro, tak in vivo na záření. HPI byly nepřetržitě používány u pacientů s dobře charakterizovanou farmakokinetikou. Existují zprávy o HIV pacientech užívajících inhibitory proteázy, kteří podstoupili radiační terapii; nebylo hlášeno žádné zvýšení nežádoucích účinků záření a klinický výsledek se může zlepšit.

Stručně řečeno, existuje jasně silný důvod pokračovat v klinické studii NFV a chemoradiace u GBM:

1. Prognóza u pacientů s GBM je špatná s mediánem přežití 14,6 měsíce při nejlepší terapii.
2. Preklinická práce prokazuje, že NFV vede k downregulaci signalizace Akt v rakovinných buňkách a vede k radiační senzibilizaci.
3. V GBM je vysoká frekvence aktivace Akt, která je spojena s patogenezí a udržováním nádoru.
4. Bylo prokázáno, že NFV je distribuován v mozkové tkáni během terapie a pravděpodobně má zvýšenou mozkovou penetraci během frakcionované radioterapie, kdy může dojít k narušení hematoencefalické bariéry.
5. Nebylo prokázáno, že by NFV senzibilizoval normální tkáně na záření.
6. NFV byl bezpečně podáván HIV+ pacientům v posledním desetiletí s minimálními vedlejšími účinky.