Próba inhibitora proteazy nelfinawiru oraz równoczesnej radioterapii i temozolomidu u pacjentów z glejakiem stopnia IV wg WHO

Obecna terapia GBM GBM jest najczęstszym pierwotnym złośliwym guzem mózgu u dorosłych. Przed wprowadzeniem temozolomidu mediana przeżycia wynosiła na ogół mniej niż rok od momentu rozpoznania. Standardowa terapia polegała na resekcji chirurgicznej w zakresie, w jakim jest to bezpiecznie wykonalne, a następnie na radioterapii. Adiuwantowa karmustyna, lek nitrozomocznikowy, była powszechnie przepisywana w Stanach Zjednoczonych. Próby grupowe badały dodanie różnych schematów chemioterapeutycznych do radioterapii, ale żadne randomizowane badanie fazy 3 chemioterapii uzupełniającej opartej na nitrozomoczniku nie wykazało znaczącej korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z samą radioterapią. Metaanaliza oparta na randomizowanych badaniach sugerowała niewielką korzyść w zakresie przeżycia z chemioterapii w porównaniu z samą radioterapią (wzrost przeżycia o 5 procent w ciągu dwóch lat, z 15 procent do 20 procent). Aby jeszcze bardziej poprawić wskaźniki przeżywalności, Grupy ds. Guzów Mózgu i Radioterapii Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) oraz Grupa ds. Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Raka w Kanadzie (NCIC) przeprowadziły randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy w celu porównania środek alkilujący temozolomid i radioterapia z samą radioterapią u pacjentów ze świeżo rozpoznanym glejakiem. [1] Randomizacji poddano łącznie 573 pacjentów z 85 ośrodków. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 28 miesięcy, mediana przeżycia wyniosła 14,6 miesiąca w przypadku radioterapii z temozolomidem i 12,1 miesiąca w przypadku samej radioterapii. Nieskorygowany współczynnik ryzyka zgonu w grupie otrzymującej radioterapię plus temozolomid wynosił 0,63 (przedział ufności 95%, 0,52 do 0,75; P0,001 w teście log-rank). Dwuletni wskaźnik przeżycia wyniósł 26,5 procent w przypadku radioterapii plus temozolomid i 10,4 procent w przypadku samej radioterapii. Jednoczesne leczenie radioterapią i temozolomidem spowodowało hematologiczne efekty toksyczne stopnia 3 lub 4 tylko u 7 procent pacjentów.

Dzięki temu przełomowemu badaniu pacjenci z GBM, którzy mają dobry stan sprawności, są obecnie zwykle leczeni jednoczesną radioterapią i temozolomidem, a następnie adiuwantowym temozolomidem. Jednak ta standardowa terapia nadal daje medianę przeżycia wynoszącą około 14,6 miesiąca i przeżycie wolne od progresji wynoszące około 6,9 miesiąca. Biorąc pod uwagę te niskie wskaźniki przeżywalności, potrzebne są nowe podejścia. Dodanie terapii ukierunkowanej molekularnie do standardowego leczenia jest podejściem, które zasługuje na dalsze badania.

GBM, markery molekularne i nadwrażliwość na promieniowanie W GBM mutacje PTEN występują u około jednej trzeciej pacjentów, podczas gdy amplifikacja EGFR lub EGFRvIII (skrócony EGFR) występuje nawet u 40% pacjentów. Wykazano, że zmiany te korelują ze złym rokowaniem. W ciągu ostatniej dekady wykazano, że EGFR i Ras modulują wrażliwość guza na promieniowanie. EGFR ma szereg dalszych efektorów, które obejmują Ras i PI3K. W oporności na promieniowanie, w której pośredniczą EGFR i Ras, przynajmniej częściowo pośredniczy PI3K, a fosforylowany Akt (P-Akt) jest dobrym markerem tego efektu. Wcześniej wykazaliśmy w przypadku raka głowy i szyi, że P-Akt jest dobrym predyktorem klinicznej odpowiedzi na promieniowanie. My i inni wykazaliśmy, że blokowanie szlaku PI3K-Akt zwiększa odpowiedź na promieniowanie in vitro i in vivo. Uczulenie na promieniowanie występuje w komórkach, w których ten szlak jest konstytutywnie aktywowany, ale nie występuje w komórkach (takich jak normalne tkanki), w których ten szlak nie jest aktywowany. Hamowanie tego szlaku jest zatem obiecującym podejściem do uczulenia na promieniowanie. Jedną z trudności we wdrażaniu tej strategii terapeutycznej było uzyskanie środków do blokowania tego rozregulowanego szlaku sygnałowego u pacjentów.

Odkryliśmy, że jedna klasa powszechnie stosowanych leków, inhibitory proteazy HIV (HPI), zakłócają sygnalizację PI3K-Akt. Leki te podawane w połączeniu z inhibitorami odwrotnej transkryptazy stanowią podstawę obecnych schematów terapeutycznych dla pacjentów zakażonych wirusem HIV. HPI to peptydomimetyki, które hamują proteazę aspartylową wirusa HIV, enzym retrowirusowy, który rozszczepia wirusową poliproteinę gag-pol i jest niezbędny do produkcji zakaźnych cząstek wirusowych. Jednym z widocznych skutków ubocznych leczenia HPI jest oporność na insulinę. Ponieważ Akt odgrywa kluczową rolę w skoordynowanej regulacji wzrostu i metabolizmu przez szlak sygnalizacyjny insulina / IGF, zbadaliśmy możliwość, że HPI mogą blokować oś sygnalizacyjną PI3K-Akt w komórkach nowotworowych, a zatem mogą być stosowane klinicznie jako uczulacze na promieniowanie. Przetestowaliśmy NFV i stwierdziliśmy, że hamuje on Akt w stężeniach rutynowo osiąganych u pacjentów. NFV uwrażliwiał również komórki nowotworowe zarówno in vitro, jak i in vivo na promieniowanie. HPI były stosowane w sposób ciągły u pacjentów z dobrze scharakteryzowaną farmakokinetyką. Istnieją doniesienia o pacjentach z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, którzy otrzymali radioterapię; nie zgłoszono zwiększenia skutków ubocznych promieniowania, a wyniki kliniczne mogą ulec poprawie.

Podsumowując, istnieją wyraźne przesłanki do kontynuowania badania klinicznego NFV i radiochemioterapii w GBM:

1. Rokowanie u pacjentów z GBM jest złe, a mediana przeżycia przy najlepszej terapii wynosi 14,6 miesiąca.
2. Prace przedkliniczne wykazują, że NFV powoduje obniżenie sygnalizacji Akt w komórkach nowotworowych i skutkuje uczuleniem na promieniowanie.
3. Istnieje wysoka częstotliwość aktywacji Akt w GBM, co zostało powiązane z patogenezą i utrzymaniem guza.
4. Wykazano, że NFV rozprzestrzenia się w tkance mózgowej podczas terapii i prawdopodobnie ma zwiększoną penetrację do mózgu podczas frakcjonowanej radioterapii, kiedy może wystąpić przerwanie bariery krew-mózg.
5. Nie wykazano, aby NFV uwrażliwiało zdrowe tkanki na promieniowanie.
6. NFV był bezpiecznie podawany pacjentom z HIV w ciągu ostatniej dekady z minimalnymi skutkami ubocznymi.