Et forsøg med proteasehæmmeren Nelfinavir og samtidig stråling og temozolomid hos patienter med WHO grad IV gliom

Nuværende behandling for GBM GBM er den hyppigste primære maligne hjernetumor hos voksne. Før introduktionen af ​​temozolomid var medianoverlevelsen generelt mindre end et år fra diagnosetidspunktet. Standardbehandlingen havde bestået af kirurgisk resektion i det omfang, det var sikkert muligt, efterfulgt af strålebehandling. Adjuvans carmustin, et nitrosourea-lægemiddel, blev almindeligvis ordineret i USA. Samarbejdsgruppeforsøg havde undersøgt tilføjelsen af ​​forskellige kemoterapeutiske regimer til strålebehandling, men ingen randomiseret fase 3-undersøgelse af nitrosourea-baseret adjuverende kemoterapi havde vist en signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med strålebehandling alene. En metaanalyse baseret på randomiserede forsøg antydede en lille overlevelsesfordel ved kemoterapi sammenlignet med Skabelonversion: 7. maj 2008 IRB ANVENDELSE side 1 af 8 strålebehandling alene (en 5 procents stigning i overlevelse efter to år, fra 15 procent til 20 procent). For yderligere at forbedre disse overlevelsesrater gennemførte European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Brain Tumor and Radiotherapy Groups og National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group et randomiseret, multicenter, fase III forsøg for at sammenligne alkyleringsmidlet temozolomid og strålebehandling med strålebehandling alene hos patienter med nydiagnosticeret glioblastom. [1] I alt 573 patienter fra 85 centre gennemgik randomisering. Ved en medianopfølgning på 28 måneder var medianoverlevelsen 14,6 måneder med strålebehandling plus temozolomid og 12,1 måneder med strålebehandling alene. Det ujusterede risikoforhold for død i strålebehandling-plus-temozolomid-gruppen var 0,63 (95 procent konfidensinterval, 0,52 til 0,75; P0,001 ved log-rank test). Den toårige overlevelsesrate var 26,5 procent med strålebehandling plus temozolomid og 10,4 procent med strålebehandling alene. Samtidig behandling med strålebehandling plus temozolomid resulterede i grad 3 eller 4 hæmatologiske toksiske effekter hos kun 7 procent af patienterne.

På grund af denne skelsættende undersøgelse behandles GBM-patienter, som har en god præstationsstatus, nu typisk med samtidig stråling og temozolomid efterfulgt af adjuverende temozolomid. Denne standardbehandling resulterer dog stadig kun i en median overlevelse på omkring 14,6 måneder og en progressionsfri overlevelse på omkring 6,9 måneder. I betragtning af disse lave overlevelsesrater er der behov for nye tilgange. Tilføjelsen af ​​en molekylært målrettet terapi til standardbehandlingen er en tilgang, der fortjener yderligere undersøgelse.

GBM, molekylære markører og radiosensibilisering I GBM forekommer PTEN-mutationer hos omkring en tredjedel af patienterne, mens EGFR eller EGFRvIII (trunkeret EGFR) amplifikation forekommer hos op til 40 % af patienterne. Disse ændringer har vist sig at korrelere med en dårlig prognose. I løbet af det sidste årti har EGFR og Ras vist sig at modulere tumorradiosensitivitet. EGFR har en række downstream-effektorer, der inkluderer Ras og PI3K. EGFR- og Ras-medieret radioresistens medieres, i det mindste delvist af PI3K, og phosphoryleret Akt (P-Akt) er en god markør for denne effekt. Vi har tidligere vist i hoved-halskræft, at P-Akt er en god prædiktor for klinisk respons på stråling. Vi og andre har vist, at blokering af PI3K-Akt-vejen øger strålingsrespons in vitro og in vivo. Radiosensibilisering forekommer i celler, hvor denne vej er konstitutivt aktiveret, men forekommer ikke i celler (såsom normalt væv), hvor denne vej ikke er aktiveret. Hæmning af denne vej er derfor en lovende tilgang til strålingssensibilisering. En vanskelighed ved at implementere denne terapeutiske strategi har været at skaffe midlerne til at blokere denne deregulerede signalvej hos patienter.

Vi har fundet ud af, at en klasse af almindeligt anvendte lægemidler, HIV-proteasehæmmere (HPI'er), interfererer med PI3K-Akt-signalering. Disse lægemidler givet i kombination med revers transkriptasehæmmere er grundpillen i de nuværende terapeutiske regimer til HIV-inficerede patienter. HPI'erne er peptidomimetika, der hæmmer HIV-aspartylprotease, et retroviralt enzym, der spalter det virale gag-pol-polyprotein og er nødvendigt for produktionen af ​​infektiøse virale partikler. En fremtrædende bivirkning af HPI-behandling er insulinresistens. Da Akt spiller en nøglerolle i den koordinerede regulering af vækst og metabolisme af insulin/IGF-signalvejen, undersøgte vi muligheden for, at HPI'er kunne blokere PI3K-Akt-signalaksen i tumorceller og derfor kan bruges klinisk som strålingssensibilisatorer. Vi testede NFV og fandt ud af, at det hæmmede Akt ved koncentrationer, der rutinemæssigt opnås hos patienter. NFV sensibiliserede også tumorceller både in vitro og in vivo over for stråling. HPI'er er blevet brugt kontinuerligt hos patienter med velkarakteriseret farmakokinetik. Der er rapporter om HIV-patienter på proteasehæmmere, som har modtaget strålebehandling; ingen stigning i bivirkninger fra strålingen er blevet rapporteret, og det kliniske resultat kan blive forbedret.

Sammenfattende er der klart et stærkt rationale for at fortsætte med et klinisk forsøg med NFV og kemoradiation i GBM:

1. Prognosen hos GBM-patienter er dårlig med median overlevelse på 14,6 måneder med bedste behandling.
2. Præklinisk arbejde viser, at NFV resulterer i nedregulering af Akt-signalering i kræftceller og resulterer i strålingssensibilisering.
3. Der er en høj frekvens af Akt-aktivering i GBM, som er blevet forbundet med patogenesen og vedligeholdelsen af ​​tumoren.
4. NFV har vist sig at være distribueret hjernevæv under behandling og har sandsynligvis øget hjernepenetrering under fraktioneret strålebehandling, når forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren kan forekomme.
5. NFV har ikke vist sig at sensibilisere normalt væv over for stråling.
6. NFV er blevet givet sikkert til HIV+-patienter i løbet af det sidste årti med minimale bivirkninger.