Un ensayo del inhibidor de la proteasa nelfinavir y radiación concurrente y temozolomida en pacientes con glioma de grado IV de la OMS

Terapia actual para GBM GBM es el tumor cerebral maligno primario más frecuente en adultos. Antes de la introducción de la temozolomida, la mediana de supervivencia era generalmente inferior a un año desde el momento del diagnóstico. El tratamiento estándar había consistido en resección quirúrgica en la medida de lo posible con seguridad, seguida de radioterapia. La carmustina adyuvante, un fármaco de nitrosourea, se recetaba comúnmente en los Estados Unidos. Los ensayos de grupos cooperativos habían investigado la adición de varios regímenes quimioterapéuticos a la radioterapia, pero ningún ensayo aleatorizado de fase 3 de quimioterapia adyuvante basada en nitrosourea había demostrado un beneficio de supervivencia significativo en comparación con la radioterapia sola. Un metanálisis basado en ensayos aleatorios sugirió un pequeño beneficio de supervivencia de la quimioterapia, en comparación con la radioterapia sola (un aumento del 5 por ciento en la supervivencia a los dos años, del 15 al 20 por ciento). Para mejorar aún más estas tasas de supervivencia, los Grupos de Radioterapia y Tumores Cerebrales de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) completaron un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III para comparar el agente alquilante temozolomida y radioterapia con radioterapia sola en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. [1] Un total de 573 pacientes de 85 centros fueron aleatorizados. Con una mediana de seguimiento de 28 meses, la mediana de supervivencia fue de 14,6 meses con radioterapia más temozolomida y de 12,1 meses con radioterapia sola. El cociente de riesgos instantáneos no ajustado para la muerte en el grupo de radioterapia más temozolomida fue de 0,63 (intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,52 a 0,75; P0,001 según la prueba de rango logarítmico). La tasa de supervivencia a dos años fue del 26,5 por ciento con radioterapia más temozolomida y del 10,4 por ciento con radioterapia sola. El tratamiento concomitante con radioterapia más temozolomida resultó en efectos tóxicos hematológicos de grado 3 o 4 en solo el 7 por ciento de los pacientes.

Debido a este estudio histórico, los pacientes con GBM que tienen un buen estado funcional ahora se tratan normalmente con radiación simultánea y temozolomida seguida de temozolomida adyuvante. Sin embargo, esta terapia estándar solo da como resultado una mediana de supervivencia de alrededor de 14,6 meses y una supervivencia libre de progresión de alrededor de 6,9 ​​meses. Dadas estas bajas tasas de supervivencia, se necesitan nuevos enfoques. La adición de una terapia dirigida molecularmente al tratamiento estándar es un enfoque que merece una mayor investigación.

GBM, marcadores moleculares y radiosensibilización En GBM, las mutaciones de PTEN se producen en aproximadamente un tercio de los pacientes, mientras que la amplificación de EGFR o EGFRvIII (EGFR truncado) se produce en hasta el 40 % de los pacientes. Se ha demostrado que estos cambios se correlacionan con un mal pronóstico. Durante la última década, se ha demostrado que EGFR y Ras modulan la radiosensibilidad del tumor. EGFR tiene una serie de efectores posteriores que incluyen Ras y PI3K. La radiorresistencia mediada por EGFR y Ras está mediada, al menos en parte, por PI3K, y la Akt fosforilada (P-Akt) es un buen marcador de este efecto. Hemos demostrado previamente en el cáncer de cabeza y cuello que P-Akt es un buen predictor de la respuesta clínica a la radiación. Nosotros y otros hemos demostrado que el bloqueo de la vía PI3K-Akt mejora la respuesta a la radiación in vitro e in vivo. La radiosensibilización se produce en las células en las que esta vía se activa constitutivamente, pero no se produce en las células (como los tejidos normales) en las que esta vía no se activa. La inhibición de esta vía, por lo tanto, es un enfoque prometedor para la sensibilización a la radiación. Una dificultad para implementar esta estrategia terapéutica ha sido obtener los medios para bloquear esta vía de señalización desregulada en los pacientes.

Hemos encontrado que una clase de medicamentos de uso común, los inhibidores de la proteasa del VIH (HPI) interfieren con la señalización de PI3K-Akt. Estos medicamentos administrados en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa son el pilar de los regímenes terapéuticos actuales para pacientes infectados por el VIH. Los HPI son peptidomiméticos que inhiben la aspartil proteasa del VIH, una enzima retroviral que escinde la poliproteína gag-pol viral y es necesaria para la producción de partículas virales infecciosas. Un efecto secundario destacado del tratamiento con HPI es la resistencia a la insulina. Dado que Akt juega un papel clave en la regulación coordinada del crecimiento y el metabolismo por la vía de señalización de insulina/IGF, exploramos la posibilidad de que los HPI puedan bloquear el eje de señalización de PI3K-Akt en las células tumorales y, por lo tanto, podrían usarse clínicamente como sensibilizadores de radiación. Probamos NFV y descubrimos que inhibía Akt en concentraciones que se alcanzan habitualmente en pacientes. NFV también sensibilizó a las células tumorales tanto in vitro como in vivo a la radiación. Los HPI se han utilizado continuamente en pacientes con una farmacocinética bien caracterizada. Hay informes de pacientes con VIH en inhibidores de la proteasa que han recibido radioterapia; no se han informado aumentos en los efectos secundarios de la radiación y es posible que se mejoren los resultados clínicos.

En resumen, existe una razón claramente sólida para proceder con un ensayo clínico de NFV y quimiorradiación en GBM:

1. El pronóstico en pacientes con GBM es malo, con una mediana de supervivencia de 14,6 meses con la mejor terapia.
2. El trabajo preclínico demuestra que NFV da como resultado una regulación negativa de la señalización de Akt en las células cancerosas y da como resultado una sensibilización a la radiación.
3. Hay una alta frecuencia de activación de Akt en GBM, lo que se ha relacionado con la patogénesis y el mantenimiento del tumor.
4. Se ha demostrado que el NFV se distribuye en el tejido cerebral durante la terapia y es probable que tenga una mayor penetración cerebral durante la radioterapia fraccionada cuando puede producirse una interrupción de la barrera hematoencefálica.
5. No se ha demostrado que la NFV sensibilice los tejidos normales a la radiación.
6. La NFV se ha administrado de manera segura a pacientes VIH+ durante la última década con efectos secundarios mínimos.