P53 및 p53 반응 요소의 SNP가 DNA 손상에 대한 염증 반응에 미치는 영향 연구
P53 및 p53 반응 요소의 SNP가 DNA 손상에 대한 염증 반응에 미치는 영향
배경:
- 연구에 따르면 세포의 특정 단백질은 염증, 종양 및 기타 의학적 문제가 발생할 위험이 더 높을 수 있습니다. 건강한 지원자의 혈액 세포가 환경 노출에 어떻게 반응하는지 조사함으로써 연구자들은 유전자, 환경 요인 및 인간 질병의 관계를 더 잘 이해하기를 희망합니다.
목표:
- 혈액 세포의 특정 유전자와 단백질이 환경 노출에 어떻게 반응하는지 조사합니다.
적임:
- 18세에서 45세 사이의 건강한 지원자.
설계:
- 연구는 45분 내지 60분의 1회 방문을 포함할 것이다.
- 참가자는 연구를 위해 헌혈할 자격이 있는지 확인하기 위해 간단한 신체 검사와 핑거 스틱으로 선별되며 복용 중인 약물 또는 기타 약물(예: 담배)에 대한 설문지를 작성합니다.
- 참가자는 연구 목적으로 혈액 샘플을 제공합니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
이 연구는 DNA 손상에 대한 염증 반응에 대한 p53 및 p53 반응 요소에서 SNP의 역할을 조사할 것입니다. 18세 이상의 총 200명의 참가자는 5개의 관심 SNP 중 하나와 야생형 대조군을 식별하고 EPR(Environmental Polymorphism Registry)에서 모집합니다. 또한 참가자는 림프구에 대한 유전자형-표현형 효과를 연구하기 위해 EPR 레지스트리의 건강 결과 및 SNP 연관성을 기반으로 모집됩니다. EPR은 North Carolina Triangle 지역의 개인으로부터 연구 연구에 사용할 최대 15,000개의 DNA 샘플을 수집하고 저장하는 장기 프로젝트입니다.
이 관찰 유전자 연관 연구는 유전자형 또는 표현형에 기초하여 참가자를 모집한 다음 화학요법제 및 관련 환경 병원체에 대한 림프구 반응을 관찰합니다. 관심 있는 SNP는 p53뿐 아니라 FLT1, MDM2, TLR8 및 RRM1을 포함한 4개의 다운스트림 표적 유전자입니다. 약 1시간 동안 지속되는 1회 방문 동안 각 참가자로부터 최대 320mL의 혈액을 채취합니다. 기증된 혈액 샘플의 세포는 생체 외 노출된 환경 스트레스에 대한 반응에 대해 검사됩니다.
1차 목표는 RT-PCR로 측정된 결과와 함께 Nutlin 또는 독소루비신(화학요법제)에 노출된 후 5개의 SNP와 p53 표적 유전자 발현 사이의 연관성을 결정하는 것입니다. 5개의 SNP는 p53 rs1042522, MDM2 rs2279744, FLT1 C-677T, TLR8 rs3761624 및 RMM1 rs1465952입니다. 2차 목적은 (1) 다음 SNP에 대한 ChIP 분석에 의해 측정된 p53 프로모터 점유를 결정하기 위함: FLT1 C-677T, TLR8 rs3761624 및 RMM1 rs1465952; (2) p53 rs1042522 SNP에 대한 Annexin V-PI 분석으로 세포사멸을 측정하기 위해; (3) p53 rs1042522SNP에 대한 세포형광측정법에 의한 세포 주기 프로파일 분석(FACS)을 조사하기 위해; (4) 다음 p53 rs1042522SNP에 대해 Pulse Field Electrophoresis Gel(TAFE 겔)을 사용하여 DNA 복구를 결정합니다. 또한, 관심 있는 SNP와 표현형 특성 간의 연관성은 EPR 건강 및 노출 조사를 사용하여 조사하여 EPR 인구에서 중요한 유전자형-표현형 연관성을 식별합니다. 연관성의 효과는 Nutlin 또는 독소루비신에 노출된 후 림프구 기능에 대해 테스트됩니다.
우리는 p53이 HIV 감염에 대한 항바이러스 면역의 중요한 구성 요소로 간주되는 대부분의 TLR(toll-like receptor) 선천 면역 유전자를 포함하여 많은 면역 유전자의 발현을 크게 변경할 수 있음을 확인했습니다. 급성 HIV-1 감염 중 TLR 신호 전달의 고유한 역할과 만성 염증에서의 잠재적 역할을 감안할 때 TLR 다형성이 HIV-1 발병 및 질병 진행의 가변성에 기여하는지 여부를 밝히는 것이 중요합니다.
최근에 우리는 p53이 SNP(single nucleotide polymorphism) 의존적 방식으로 TLR8 ssRNA 반응성 수용체를 표적으로 할 수 있음을 확인했습니다(rs3761624). 우리는 인간 연구에서 TLR8 프로모터의 p53 반응 요소 내의 SNP가 유아의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 관련 질병에 강력하게 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 또한 p53의 코딩 영역에는 이 단백질에 기인하는 신호 전달의 진폭을 변경하는 SNP가 있습니다. 이러한 발견을 HIV 및 AIDS에 투영하여 p53이 바이러스 및 기타 병원체에 대한 항 증식성 선천적 면역 반응을 시작하여 p53의 새로운 역할을 설정하는 다운스트림 이펙터라는 가설을 세웁니다. 이러한 새로운 조사는 HIV-1 및 질병 진행에 대한 저항성에 있어 타고난 제한 요인의 역할에 대한 중요한 이해를 제공할 것입니다.
전반적으로, 우리는 이 연구의 결과가 인간 질병에서 p53 및 p53 반응 요소에 위치한 SNP의 역할에 관한 중요한 정보를 발견하고 잠재적으로 향후 연구를 위한 새로운 표적을 식별하기를 바랍니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Research Triangle Park, North Carolina, 미국
- NIEHS Clinical Research Unit (CRU)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
- 포함 기준:
- 만 18세 이상 남녀
- 참가자는 연구 참여에 대한 서면 동의서를 이해하고 제공할 수 있어야 합니다.
- 참가자는 CRU로 이동할 수 있어야 합니다.
- 비임신
- 국제 적십자 지침에서 정의한 건강한 참가자(건강이란 개인이 건강하고 정상적인 활동을 수행할 수 있음을 의미합니다. 개인이 당뇨병이나 고혈압과 같은 만성 질환이 있는 경우 건강하다는 것은 치료를 받고 있으며 상태가 통제되고 있음을 의미합니다.
- 유전자형-표현형 연관 연구에 의해 확인된 건강 결과를 가진 참가자.
- 약물 치료 중 HIV-1 혈청 양성 반응(HIV P53 및 TLR8 그룹만 해당)(방문 시 6개월마다 확인)
제외 기준:
- 면역억제제 또는 기타 면역 조절 약물[예: Rituxan, Humira, Enbrel, Cyclosporin(Neoral, Sandimmune 및 SangCya), Azathioprine(Imuran)], 단클론 항체[예: infliximab(Remicade)](건강한 대조군에만 해당) 사용
- 전신 흡입 스테로이드의 만성 사용
- 지난 7일 이내에 처방 강도가 높은 국소 코르티코스테로이드의 현재 또는 사용
- 피부암을 포함한 암 병력(건강한 대조군만 해당)
- 화학 요법 또는 방사선 치료의 이력(건강한 대조군만 해당)
- 확인되거나 의심되는 면역억제 또는 면역결핍 상태(건강한 대조군만 해당)
- B/C형 간염 양성 상태(방문 시 6개월마다 검사)
- 체중 < 50kg(<110lbs)
헌혈량이 200ml를 초과하는 경우:
--헤마토크리트 <34%(여성) 또는 <36%(남성) 또는 >56%(남녀 모두)
- 온도 > 37.6C; 혈압 < 90/50mmHg 또는 혈압 >160/100mmHg; 맥박수 < 50 또는 > 100회/분
- 지난 8주 동안 참가자가 550ml의 혈액을 초과하게 하는 혈액 또는 혈장 기증
기회 감염이 있는 HIV1 기증자:
- 기관지, 기관, 식도 또는 폐의 칸디다증
- 침윤성 자궁경부암
- 콕시디오이드진균증
- 크립토코쿠스증
- 크립토스포리디움증, 만성 장(1개월 이상 지속)
- 거대세포바이러스 질환(특히 CMV 망막염)
- 뇌병증, HIV 관련
- 단순 헤르페스: 만성 궤양(들)(지속 기간이 1개월 이상); 또는 기관지염, 폐렴 또는 식도염
- 히스토플라스마증
- 동포자충증, 만성 장(1개월 이상 지속)
- 카포시 육종
- 림프종, 여러 형태
- 마이코박테리움 아비움 콤플렉스
- 결핵
- Pneumocystis carinii 폐렴
- 폐렴, 재발성
- 진행성 다발성 백질뇌증
- 재발성 살모넬라 패혈증
- 뇌의 톡소플라스마증
HIV로 인한 소모성 증후군
- HIV 및 간염 결과는 기밀로 입수됩니다. 테스트는 외부 인증 실험실과 계약을 맺게 됩니다. 결과는 연구 팀에게만 제공되며 다음과 같은 몇 가지 주의 사항이 있습니다.
예상하지 못한 HIV, B형 간염, C형 간염 양성 결과(예: 참가자는 현재 EPR에 약물 치료 중인 HIV-1 혈청 양성 반응으로 등록되어 있지 않음) 연구 의사/PI 또는 CRU 책임자가 기증자에게 즉시 알릴 것입니다. 참가자는 담당 의사 및/또는 N.C. 확인 검사 및 상담을 위한 보건부. N.C.를 설명하는 첨부된 부록에 자세히 설명되어 있습니다. 주 보건부 코드를 따릅니다. 주법은 참가자의 이름 및 식별 정보와 함께 긍정적인 결과를 N.C.에 보고하도록 규정하고 있습니다. 공중 보건학과. 테스트 연구소와 계약을 맺으면 계약된 연구소 또는 연구 MD가 보고의 중복을 피하기 위해 긍정적인 결과를 주에 보고할 책임이 있는지 여부에 대한 설명을 얻고 문서화합니다. 테스트 결과를 받은 N.C. 보건부는 참가자에게 연락하여 긍정적인 결과, 치료를 찾는 방법, 다른 사람을 감염시키는 것을 피하는 방법, 새로 진단된 HIV 및/또는 간염 감염이 보고되는 방법, 가능한 위험에 처한 파트너에게 알리는 것의 중요성을 알립니다. 그들의 HIV 및/또는 간염 감염. HIV, B형 간염 및 C형 간염 결과가 음성인 경우 참가자에게 통지하지 않습니다. 그러나 참가자는 연구 간호사에게 결과를 문의할 수 있습니다.
비반응성 및 반응성의 HIV 및 B형 간염 검사 결과는 PI 또는 연구 코디네이터가 피험자의 파일에 기밀로 문서화하고 CRU 의료 기록실의 잠긴 파일 캐비넷에 보관합니다. 보고 절차 및 보고 프로세스와 관련된 시간을 문서화하기 위해 문서가 작성되어 연구 특정 매뉴얼(반응 결과 양식에 대한 B/C형 간염 및 HIV 통지 프로세스)에 배치되었습니다.
-현재 호르몬 피임법(예: 경구 피임약, 호르몬이 포함된 IUD, 피임 패치) 또는 호르몬 대체 요법은 참가자가 1개월 이상 호르몬 치료를 중단하지 않는 한 연구에서 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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FLT1 C-677T
SNP
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MDM2 rs2279744
SNP
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p53 rs1042522
SNP
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RMM1 rs1465952
SNP
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TLR8 rs3761624
SNP
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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p53 표적 유전자 발현
기간: 방문 시 채혈 분석
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이 연구의 1차 종점은 p53 rs1042522, MDM2 rs2279744, FLT1 C-677T, TLR8 rs3761624 및 RMM1 rs1465952의 5개 SNP에 대해 RTPCR로 측정한 p53 표적 유전자 발현입니다.
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방문 시 채혈 분석
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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p53 발기인 점유
기간: 방문 시 채혈 분석
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다음 SNP에 대한 ChIP 분석으로 측정됨: FLT1 C-677T, TLR8 rs3761624 및 RMM1 rs1465952.
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방문 시 채혈 분석
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Daniel Menendez Rendon, Ph.D., National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bond GL, Hu W, Bond EE, Robins H, Lutzker SG, Arva NC, Bargonetti J, Bartel F, Taubert H, Wuerl P, Onel K, Yip L, Hwang SJ, Strong LC, Lozano G, Levine AJ. A single nucleotide polymorphism in the MDM2 promoter attenuates the p53 tumor suppressor pathway and accelerates tumor formation in humans. Cell. 2004 Nov 24;119(5):591-602. doi: 10.1016/j.cell.2004.11.022.
- Menendez D, Inga A, Resnick MA. The expanding universe of p53 targets. Nat Rev Cancer. 2009 Oct;9(10):724-37. doi: 10.1038/nrc2730.
- Murphy ME. Polymorphic variants in the p53 pathway. Cell Death Differ. 2006 Jun;13(6):916-20. doi: 10.1038/sj.cdd.4401907. No abstract available.
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