폭식 장애가 있는 비만 환자의 약물유전학적 및 신경기능적 뇌 영역 연구

비만은 산업화된 국가에서 21세기 최고의 질병으로 선언되었으며 전염병 비율에 도달하고 있습니다. 입양, 쌍둥이 및 가족 연구에서는 비만이 유전적 요소가 강하다고 보고했으며, 특히 성인의 BMI는 공유된 가족 환경보다는 유전적 영향에 기인한다고 제안되었습니다. 비만 환자의 폭식이 기술되었습니다. 따라서 폭식 장애(BED)가 일부 개인의 비만에 기여할 수 있다고 제안되었습니다. BED가 있는 피험자는 종종 비만입니다. 반대로, BED는 종종 비만 인구, 특히 심한 비만에서 관찰됩니다. 따라서 이러한 결과는 BED가 주요 공중 보건 문제이며 비만 전염병의 원인임을 시사합니다.

쌍둥이 연구의 증거는 폭식에 유전적 요인이 크게 기여한다는 것을 시사합니다. 흥미롭게도 BED가 있는 환자의 친척이 BED가 없는 프로밴드의 친척보다 비만, 특히 심한 비만의 유병률이 더 높은 것으로 보고되었습니다. 입양 및 쌍둥이 연구는 연구 대상 인구에 관계없이 유전적 요인이 폭식 발병 위험을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 일관되게 보여주었습니다.

약리학 연구에서는 토피라메이트가 폭식 장애 치료에 중요한 역할을 한다고 보고했습니다. 기분 장애 치료를 위해 토피라메이트를 투여받은 환자에서 동시 발생 폭식 장애가 개선되는 것이 관찰되었습니다. 또한 간질 환자를 대상으로 한 임상시험에서 토피라메이트는 식욕부진 및 체중 감소와 관련이 있었다. 또한 토피라메이트는 비만과 관련된 폭식 장애(BED)에 대한 파일럿 및 통제 연구에서 효능이 입증되었습니다. 논문 검토에 따르면 분석된 32개 연구 중 21개에서 토피라메이트 체중 감소가 보고되었습니다.

최근 2012년 4월 6일 미국 식품의약국 내분비대사약자문위원회에서 토피라메이트와 펜터민 병용요법(QNEXA)을 체중관리를 위한 식이요법 및 운동요법의 보조요법으로 승인하였다. 체질량 지수(BMI)가 30kg/㎡ 이상이거나 BMI가 27kg/㎡ 이상인 환자(체중 관련 동반 질환이 동반된 경우).

마지막으로, 동물 연구에서는 카이나이트/AMPA 작용제를 포함한 글루타메이트 및 글루타메이트 작용제에 의한 측면 시상하부의 자극이 음식 섭취량을 강렬하고 신속하며 용량 의존적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다.

토피라메이트 체중 감소는 분석된 32개 연구 중 21개에서 보고되었으며 5개 연구에서 치료 전 기준 체중의 5% 감소에 도달했습니다. 분석된 연구 중 자주 발견되는 것은 강판 체중 감소가 기준선에서 더 높은 BMI와 관련이 있다는 것입니다. 또한 당뇨병 환자는 고혈압 환자의 혈당 조절 및 혈압 정상화와 관련이 있었다. 토피라메이트는 일반적으로 내약성이 좋았고 심각한 부작용은 드물었습니다. 또한 토피라메이트의 사용은 메트포르민 단독요법으로 치료 중인 비만 제2형 당뇨병 환자의 체중 감소 및 혈당 조절 개선에 효과적인 것으로 보고되었다.

간질 및 편두통 예방에 사용하도록 승인된 토피라메이트는 신경안정화 효과에 기여할 수 있는 여러 작용 부위를 가지고 있습니다.

BED에서 토피라메이트의 작용 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 그것은 식욕 억제제 또는 포만감 향상제로 작용하거나 식욕에 작용하는 보상 시스템에 영향을 미쳐 폭식을 줄일 수 있습니다. 토피라메이트는 세로토닌성 신경전달에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 실제로, 니코틴에 의해 유발된 중변연계 세포외 도파민 및 노르에피네프린의 증가를 감소시키는 것으로 나타났으나 세로토닌 방출은 감소시키지 않았습니다.

또한 토피라메이트는 글루타메이트 수용체를 길항합니다. 글루타메이트 및 글루타메이트 작용제는 래트의 측면 시상 하부에 주입되었을 때 급격하게 격렬한 식사를 유도하기 때문에 토피라메이트는 글루타메이트 길항 작용을 통해 폭식을 감소시킬 수 있습니다. 그러나 토피라메이트의 작용 기전은 알려져 있지 않다. 따라서 멕시코 인구의 비만과 관련된 폭식장애에 대한 새로운 치료법과 같은 토피라메이트의 역할을 밝히는 데 도움이 될 수 있는 약물유전학적 및 신경기능적 뇌 연구는 매우 중요합니다.

토피라메이트로 치료받은 비만 환자에서 후보 유전자의 추정적 감수성 변이가 폭식 장애의 약리학적 개선에 영향을 미치는 기전을 밝히기 위해서는 유전 연구가 중요할 것이다. 유전자의 코딩 및 조절 영역에 있는 DNA 변이체는 체계적인 게놈 스캔, 약물 반응과 관련된 유전자 식별 및 기능적 유전체학 경로의 중요한 단계로서 유전자 경로의 통합 시스템을 조사하는 데 모두 유용할 것입니다. 유전자 변이 식별에 초점을 맞춘 이니셔티브는 유전자, 뇌, 행동 및 치료 반응 사이의 연결에 대한 포스트게놈 연구를 크게 촉진할 것입니다.

약물 반응의 약력학에 기여하는 많은 약물 표적(예: 수용체, 수송체, 효소)은 신경 전달 물질 시스템의 조절에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 약물 효과와 관련된 신경망의 발달 및 가소성을 직간접적으로 수정합니다. 현재 신경회로 발달 및 기능에 중요한 유전자의 후생유전학적 프로필의 가변성이 약물 반응에 영향을 미친다는 상당한 증거가 있습니다.

기능적 단백질 차이를 초래하고 약물 반응성에 영향을 미치는 다양한 종류의 자연적 유전적 변이가 있습니다. 게놈에서 가장 널리 퍼져 있는 변이의 유형과 틀림없이 일반적인 질병 및 복합 형질과 가장 관련이 있는 변이 유형은 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)으로 표현됩니다.

유전적 다양성, 즉 특정 유전자 서열의 차이가 약물 반응성의 가변성을 초래할 수 있는 방법은 여러 가지가 있으며, 이러한 각 메커니즘은 예를 들어 항경련제에서 효과를 결정하는 데 관여할 가능성이 있습니다. 지금까지 약물 유전학 연구의 초점은 "다형성 약물 대사"였습니다. 이 방법론은 약물 대사 효소를 코딩하는 유전자 서열의 변이를 검사합니다. SNP는 약물 대사 능력의 가변성을 뒷받침하는 것으로 밝혀졌으며 이러한 가변성은 종종 환자 간의 약물 및 대사 산물 프로파일의 차이로 기록됩니다. 약물 흡수, 분포 및 배설을 포함하는 다른 약동학 과정에 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 변이는 이러한 메커니즘이 유전적 영향과 관련하여 잘 연구되지 않았지만 반응성의 개인차를 결정하는 데 도움이 될 가능성이 있습니다.

유전적 변이가 약물 반응에서 역할을 하는 또 다른 방식은 약물 표적과 관련된 단백질을 암호화하거나 약물 작용을 매개하는 유전자의 다형성에 달려 있습니다. 이러한 반응의 차이는 치료 효과와 부작용 모두에 적용되므로 효능과 독성 모두 개인의 유전적 변이에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 미래에 약물과 관련된 약리유전학적 발견은 효능을 매개하는 유전적 기질이 독성을 매개하는 기질과 다를 수 있다는 점에서 치료의 개별화를 더욱 어렵게 만들 것입니다. 따라서 환자에게 가장 적절한 치료를 제공하기 위해서는 두 가지 다른 유전자 세트와 유전자형을 검사해야 합니다.

반응의 차이는 치료 효과와 부작용 모두에 적용되므로 효능과 독성 모두 개인의 유전적 변이에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

또한 화합물은 표준 약물과 다르거나 아직 완전히 특성화되지 않은 작용 메커니즘을 가지고 존재합니다. 이러한 화합물과 그 메커니즘은 결국 약물 반응성과 관련된 특정, 아마도 새로운 유전자의 조사로 이어질 것입니다. 행동 특성은 가장 복잡한 특성이기 때문에 행동 특성을 수정하는 정신약물에 대한 반응은 이러한 통합으로부터 이익을 얻을 수 있습니다. 또한 행동 약리유전학은 기능 유전체학에 크게 기여할 것입니다.

관련 기능적 DNA 변이체와 뇌 영역의 차이점을 가진 약물 반응을 연결하는 것은 이러한 이해를 발전시키는 데 중요한 역할을 하는 약물 유전학 연구의 궁극적인 목표를 나타냅니다. 뇌 영상은 잠재적 중요성을 이해하고 유전적 가변성과 임상 반응의 연관성 사이에 있는 병태생리학적 메커니즘을 명확히 하는 데 귀중한 링크를 제공할 수 있습니다. 이러한 목표를 달성하려면 멕시코 인구와 같은 추가 인구 분석도 필요합니다. 유전학과 결합된 뇌 영상의 사용은 질병의 병태생리학적 메커니즘을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 뇌 영상은 전임상 연구와 인간 약리학 연구를 연결하는 능력이 있습니다.

이 연구는 멕시코 인구에서 토피라메이트로 치료받은 BED가 있는 비만 환자의 음식 갈망과 관련된 신경기능적 뇌 영역과 관련된 유전자를 식별하기 위한 기초를 형성할 이 연구에서 생성될 샘플 수집을 제안합니다. BED와 관련된 비만 환자의 약물유전학적 분석은 멕시코 인구에서 토피라메이트에 대한 치료 효능과 관련된 유전자 변이를 식별할 것입니다.

목적 이 연구의 주요 목적은 토피라메이트 치료에 반응하는 폭식 장애가 있는 비만 환자의 음식 갈망과 관련된 유전적 변이 및 신경기능적 뇌 영역을 분석하는 것입니다.

연구 설계:

이것은 토피라메이트에 반응하는 비만 및 폭식 장애 환자의 음식 갈망과 관련된 유전적 변이 및 신경기능적 뇌 영역의 영향을 분석하기 위해 고안된 자연주의적 임상 연구입니다.