Studie av farmakogenetiske og nevrofunksjonelle hjerneområder hos overvektige pasienter med overstadig spiseforstyrrelse

Fedme har blitt erklært som den første sykdommen i det 21. århundre i industrialiserte land, og når epidemiske proporsjoner. Adopsjons-, tvilling- og familiestudier har rapportert at fedme har en sterk arvelig komponent, og spesielt har det blitt antydet at BMI hos voksne skyldes genetisk påvirkning snarere enn delt familiemiljø. Overspising hos overvektige pasienter ble beskrevet. Derfor har det blitt foreslått at overstadig spiseforstyrrelse (BED) kan bidra til fedme hos enkelte individer. Personer med BED er ofte overvektige. Motsatt er BED ofte observert i overvektige populasjoner, spesielt de alvorlig overvektige. Derfor tyder disse funnene på at BED er et stort folkehelseproblem og en bidragsyter til fedmeepidemien.

Bevis fra tvillingstudier tyder på et betydelig bidrag fra genetisk faktor til overspising. Interessant nok ble det rapportert at slektninger til pasienter med BED viste en høyere forekomst av fedme, spesielt av alvorlig fedme enn slektninger til probander uten BED. Adopsjons- og tvillingstudier har konsekvent vist at, uavhengig av populasjonen som er studert, spiller genetiske faktorer en viktig rolle i å bestemme risikoen for å utvikle overspising.

Farmakologiske studier rapporterte at topiramat spiller en viktig rolle i behandlingen av overstadig spiseforstyrrelse. Det har blitt observert forbedring av samtidig forekommende overstadig spiseforstyrrelse hos pasienter som får topiramat for behandling av humørsykdom. I tillegg var topiramat assosiert med anoreksi og vekttap i kliniske studier med epilepsipasienter. Topiramat har også blitt vist effekt i pilotstudier og kontrollerte studier for overstadig spiseforstyrrelse (BED) assosiert med fedme. En papirgjennomgang viste at vekttap topiramat ble rapportert i 21 av 32 analyserte studier.

Nylig ble det godkjent 4/6/2012 bruken av topiramat i kombinasjon med fentermin (QNEXA) i møtet for Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee of Food and Drug Administration, som et supplement til diett og trening for vektkontroll hos pasienter med en kroppsmasseindeks (BMI) lik eller større enn 30 kg (kg) per kvadratmeter eller en BMI lik eller større enn 27 kg per kvadratmeter hvis de er ledsaget av vektrelaterte komorbiditeter.

Endelig har dyrestudier vist at stimulering av den laterale hypothalamus av glutamat- og glutamatagonister, inkludert kainitt/AMPA-agonister, forårsaker en intens, rask, doseavhengig økning i matinntaket.

Vekttap av topiramat ble rapportert i 21 av de 32 studiene som ble analysert og nådde 5 % reduksjon av baselinevekten før behandling i 5 studier. Blant studiene som ble analysert, var et hyppig funn at rivjernets vekttap var assosiert med høyere BMI ved baseline. Diabetespasienter var også relatert til glykemisk kontroll og normalisering av blodtrykket hos hypertensive personer. Topiramat ble generelt godt tolerert og alvorlige bivirkninger var sjeldne. Bruken av topiramat ble også rapportert effektiv for vektreduksjon og forbedring av glykemisk kontroll hos overvektige personer med type 2 diabetes behandlet med metformin monoterapi.

Topiramat, som er godkjent for bruk i epilepsi og migreneprofylakse, har flere virkningssteder som kan bidra til dets nevrostabiliserende effekter.

Virkningsmekanismen til topiramat i BED er ukjent. Det kan virke som en appetittdempende eller metthetsforsterker eller på en eller annen måte påvirke belønningssystemet som virker på appetitten, og dermed redusere overspising. Topiramat har ikke vist seg å påvirke serotonerg nevrotransmisjon. Det har faktisk vist seg å dempe nikotin-indusert økning i mesolimbisk ekstracellulær dopamin og noradrenalin, men ikke serotonin, frigjøring.

I tillegg antagoniserer topiramat glutamatreseptorer. Siden glutamat og glutamatagonister raskt fremkaller intens spising når de injiseres i den laterale hypothalamus hos rotter, kan topiramat redusere overspising gjennom glutamatantagonisme. Virkningsmekanismen til topiramat er imidlertid ukjent. Derfor er det svært viktige farmakogenetiske og nevrofunksjonelle hjernestudier som kan bidra til å belyse rollen til topiramat, for eksempel en ny behandling for overstadig spiseforstyrrelse assosiert med fedme i meksikansk befolkning.

Genetiske studier vil være viktige for å belyse mekanismen som antatt følsomhetsvariasjon i kandidatgener påvirker farmakologisk forbedring av overspisingsforstyrrelser hos overvektige pasienter behandlet med topiramat. DNA-varianter i kodende og regulatoriske områder av gener vil være både nyttige for systematiske genomskanninger, for å identifisere gener assosiert med medikamentrespons, og for å undersøke integrerte systemer av genveier som et viktig skritt på veien til funksjonell genomikk. Initiativer fokusert på identifisering av genvarianter vil i stor grad lette postgenomisk forskning på koblingene mellom gener, hjerne, atferd og behandlingsrespons.

Mange medikamentmål (f.eks. reseptorer, transportører, enzymer) som bidrar til farmakodynamikken til medikamentrespons er ikke bare nøkkelaktører i reguleringen av nevrotransmittersystemer, men modifiserer også direkte eller indirekte utviklingen og plastisiteten til nevrale nettverk involvert i medikamenteffekter. Det er nå betydelig bevis på at variasjon av epigenetiske profiler til gener som er kritiske for utvikling og funksjon av nevrokretser, påvirker medikamentresponser.

Det finnes en rekke forskjellige typer naturlig genetisk variasjon som resulterer i funksjonelle proteinforskjeller og påvirker medisinrespons. Den typen variasjon som er mest utbredt i genomet og uten tvil den mest relevante for vanlige sykdommer og komplekse egenskaper er representert av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP).

Det er mange måter genetisk variabilitet, forskjellene i sekvensen til spesifikke gener, kan føre til variasjon i medikamentrespons, og det er sannsynlig at hver av disse mekanismene er involvert i å bestemme effektene for eksempel i antikonvulsive legemidler. Frem til nå har fokuset i farmakogenetiske studier vært på "polymorf legemiddelmetabolisme". Denne metodikken undersøker variasjoner i sekvensen av gener som koder for legemiddelmetaboliserende enzymer. SNP er funnet å ligge til grunn for variasjon i legemiddelmetaboliserende kapasitet, og slik variasjon er ofte dokumentert som forskjeller i legemiddel- og metabolittprofiler mellom pasienter. Det er sannsynlig at variasjon i gener som koder for proteiner involvert i andre farmakokinetiske prosesser, inkludert medikamentabsorpsjon, distribusjon og utskillelse, også bidrar til å bestemme individuelle forskjeller i respons, selv om disse mekanismene ikke er like godt studert angående genetiske påvirkninger.

En annen måte genetisk variasjon spiller en rolle i medikamentresponser avhenger av polymorfismer i gener som koder for proteiner involvert i legemiddelmål eller som medierer medikamentvirkning. Disse forskjellene i respons gjelder både for terapeutiske effekter og bivirkninger, slik at både effekt og toksisitet kan påvirkes av individuell genetisk variasjon. I fremtiden vil farmakogenetiske funn relatert til legemidler gjøre individualisering av terapi enda vanskeligere i den forstand at det genetiske substratet som medierer effekt godt kan avvike fra det som medierer toksisitet. Som sådan vil to forskjellige sett med gener og genotyper måtte undersøkes for å matche pasienter med den mest passende behandlingen.

Forskjeller i respons gjelder både for terapeutiske effekter og bivirkninger, slik at både effekt og toksisitet kan påvirkes av individuell genetisk variasjon.

I tillegg eksisterer forbindelser med virkningsmekanismer som enten skiller seg fra standardmedisiner eller som ennå ikke er fullstendig karakterisert. Disse forbindelsene og deres mekanismer vil etter hvert føre til undersøkelse av spesifikke, muligens nye, gener i forhold til medikamentrespons. Fordi atferdstrekk er de mest komplekse egenskapene av alle, vil respons på psykofarmakologiske stoffer, som endrer atferdstrekk, sannsynligvis tjene på denne integrasjonen. Dessuten vil adferdsfarmakogenetikk gi et stort bidrag til funksjonell genomikk.

Å koble medikamentrespons med relevante funksjonelle DNA-varianter og forskjeller i hjerneregioner representerer det endelige målet for farmakogenetisk forskning som spiller en viktig rolle i å fremme denne forståelsen. Hjerneavbildning kan gi verdifulle koblinger for å forstå den potensielle betydningen og klargjøre de patofysiologiske mekanismene som ligger mellom assosiasjoner av genetisk variasjon og klinisk respons. Analyse av ytterligere populasjoner, for eksempel meksikansk befolkning, er også nødvendig for å nå disse målene. Bruken av hjerneavbildning kombinert med genetikk kan hjelpe til med å forstå sykdommens patofysiologiske mekanisme. I tillegg har hjerneavbildning evnen til å bygge bro mellom preklinisk forskning og humane farmakologiske studier.

Denne studien foreslår at samlingen av prøver som vil resultere fra denne studien vil danne grunnlaget for å identifisere genene assosiert med nevrofunksjonelle hjerneområder involvert i matbehov hos overvektige pasienter med BED behandlet med topiramat i meksikansk befolkning. Den farmakogenetiske analysen hos overvektige pasienter assosiert med BED vil identifisere genvarianter assosiert med behandlingseffekten til topiramat i den meksikanske befolkningen.

Mål Hovedmålet med denne studien er å analysere de genetiske variantene og nevrofunksjonelle hjerneområdene assosiert med matbehov hos overvektige pasienter med overspisingsforstyrrelser som responderer på topiramatbehandling.

Studere design:

Dette vil være en naturalistisk klinisk studie designet for å analysere effekten av genetiske varianter og nevrofunksjonelle hjerneområder assosiert med matbehov hos pasienter med fedme og overspisingsforstyrrelser som responderer på topiramat.