Estudio farmacogenético y de áreas cerebrales neurofuncionales en pacientes obesos con trastorno por atracón

La obesidad ha sido declarada la enfermedad número uno del siglo XXI en los países industrializados y está alcanzando proporciones epidémicas. Los estudios de adopción, gemelos y familiares han informado que la obesidad tiene un fuerte componente hereditario y, en particular, se ha sugerido que el IMC en adultos se debe a la influencia genética más que al entorno familiar compartido. Se describen los atracones en pacientes obesos. Por lo tanto, se ha propuesto que el trastorno por atracón compulsivo (BED, por sus siglas en inglés) puede contribuir a la obesidad en algunas personas. Los sujetos con BED son frecuentemente obesos. Por el contrario, BED se observa a menudo en poblaciones obesas, especialmente en las que tienen obesidad severa. Por lo tanto, estos resultados sugieren que BED es un importante problema de salud pública y contribuye a la epidemia de obesidad.

La evidencia de los estudios de gemelos sugiere una contribución significativa del factor genético en los atracones. Curiosamente, se informó que los familiares de pacientes con BED mostraron una mayor prevalencia de obesidad, particularmente de obesidad severa que los familiares de probandos sin BED. Los estudios de adopción y de gemelos han demostrado consistentemente que, independientemente de la población estudiada, los factores genéticos juegan un papel importante en la determinación del riesgo de desarrollar atracones.

Los estudios farmacológicos informaron que el topiramato juega un papel importante en el tratamiento del trastorno por atracón. Se ha observado una mejora del trastorno por atracón concurrente en pacientes que reciben topiramato para el tratamiento del trastorno del estado de ánimo. Además, el topiramato se asoció con anorexia y pérdida de peso en ensayos clínicos con pacientes con epilepsia. Además, se ha demostrado la eficacia del topiramato en estudios piloto y controlados para el trastorno por atracón (BED, por sus siglas en inglés) asociado con la obesidad. Una revisión de artículos mostró que la pérdida de peso con topiramato se informó en 21 de los 32 estudios analizados.

Recientemente, el 6/4/2012 se aprobó el uso de topiramato en combinación con fentermina (QNEXA) en la reunión del Comité Asesor de Medicamentos Endocrinológicos y Metabólicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos, como complemento de la dieta y el ejercicio para el control del peso. en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 30 kilogramos (kg) por metro cuadrado o un IMC igual o superior a 27 kg por metro cuadrado si se acompaña de comorbilidades relacionadas con el peso.

Finalmente, los estudios en animales han demostrado que la estimulación del hipotálamo lateral por glutamato y agonistas de glutamato, incluidos los agonistas de kainita/AMPA, provoca un aumento intenso, rápido y dependiente de la dosis en la ingesta de alimentos.

La pérdida de peso con topiramato se informó en 21 de los 32 estudios analizados y alcanzó una reducción del 5 % del peso inicial antes del tratamiento en 5 estudios. Entre los estudios analizados, un hallazgo frecuente fue que la mayor pérdida de peso se asoció con un IMC más alto al inicio del estudio. Asimismo, los pacientes diabéticos se relacionaron con el control glucémico y la normalización de la presión arterial en sujetos hipertensos. El topiramato fue generalmente bien tolerado y los eventos adversos graves fueron raros. Además, se informó que el uso de topiramato es efectivo para la reducción de peso y la mejora del control glucémico en sujetos obesos con diabetes tipo 2 tratados con monoterapia con metformina.

El topiramato, que está aprobado para su uso en la profilaxis de la epilepsia y la migraña, tiene múltiples sitios de acción que podrían contribuir a sus efectos neuroestabilizadores.

Se desconoce el mecanismo de acción del topiramato en BED. Puede actuar como un supresor del apetito o un potenciador de la saciedad o de alguna manera influir en el sistema de recompensa que actúa sobre el apetito y, por lo tanto, reducir los atracones. No se ha demostrado que el topiramato afecte la neurotransmisión serotoninérgica. De hecho, se ha demostrado que atenúa los aumentos inducidos por la nicotina en la liberación extracelular mesolímbica de dopamina y norepinefrina, pero no de serotonina.

Además, el topiramato antagoniza los receptores de glutamato. Dado que el glutamato y los agonistas del glutamato provocan rápidamente una alimentación intensa cuando se inyectan en el hipotálamo lateral de las ratas, el topiramato podría reducir los atracones mediante el antagonismo del glutamato. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción del topiramato. Por lo tanto, son muy importantes los estudios farmacogenéticos y neurofuncionales del cerebro que podrían ayudar a dilucidar el papel del topiramato como un nuevo tratamiento para el trastorno por atracón asociado con la obesidad en la población mexicana.

Los estudios genéticos serán importantes para dilucidar el mecanismo por el cual la supuesta variación de la susceptibilidad en los genes candidatos influye en la mejora farmacológica del trastorno por atracón en pacientes obesos tratados con topiramato. Las variantes de ADN en las regiones codificantes y reguladoras de los genes serán útiles para realizar exploraciones genómicas sistemáticas, para identificar genes asociados con la respuesta a fármacos y para examinar sistemas integrados de vías genéticas como un paso importante en el camino hacia la genómica funcional. Las iniciativas centradas en la identificación de variantes genéticas facilitarían en gran medida la investigación posgenómica sobre los vínculos entre los genes, el cerebro, el comportamiento y la respuesta al tratamiento.

Muchos objetivos farmacológicos (p. ej., receptores, transportadores, enzimas) que contribuyen a la farmacodinámica de la respuesta farmacológica no solo son actores clave en la regulación de los sistemas de neurotransmisores, sino que también modifican directa o indirectamente el desarrollo y la plasticidad de las redes neuronales implicadas en los efectos farmacológicos. Ahora hay evidencia considerable de que la variabilidad de los perfiles epigenéticos de genes críticos para el desarrollo y la función del neurocircuito influye en las respuestas a los medicamentos.

Hay una serie de diferentes tipos de variación genética natural que dan como resultado diferencias funcionales en las proteínas y afectan la capacidad de respuesta a los medicamentos. El tipo de variación que prevalece más en el genoma y, posiblemente, la más relevante para enfermedades comunes y rasgos complejos está representado por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).

Hay muchas formas en las que la variabilidad genética, las diferencias en la secuencia de genes específicos, pueden conducir a la variabilidad en la respuesta a los fármacos y es probable que cada uno de estos mecanismos participe en la determinación de los efectos, por ejemplo, en los fármacos anticonvulsivos. Hasta ahora, los estudios de farmacogenética se han centrado en el "metabolismo de fármacos polimórficos". Esta metodología examina las variaciones en la secuencia de genes que codifican enzimas que metabolizan fármacos. Se ha descubierto que los SNP subyacen a la variabilidad en la capacidad de metabolización de fármacos y dicha variabilidad a menudo se documenta como diferencias en los perfiles de fármacos y metabolitos entre pacientes. Es probable que la variación en los genes que codifican proteínas involucradas en otros procesos farmacocinéticos, incluida la absorción, distribución y excreción del fármaco, también ayude a determinar las diferencias individuales en la capacidad de respuesta, aunque estos mecanismos no están tan bien estudiados con respecto a las influencias genéticas.

Otra forma en que la variación genética juega un papel en las respuestas a los fármacos depende de los polimorfismos en los genes que codifican las proteínas involucradas en los objetivos de los fármacos o que median en la acción de los fármacos. Estas diferencias en la respuesta se aplican tanto a los efectos terapéuticos como a los efectos adversos, por lo que tanto la eficacia como la toxicidad pueden verse influidas por la variación genética individual. En el futuro, los descubrimientos farmacogenéticos relacionados con los fármacos harán que la individualización de la terapia sea aún más difícil en el sentido de que el sustrato genético que media la eficacia bien puede diferir del que media la toxicidad. Como tal, será necesario examinar dos conjuntos diferentes de genes y genotipos para encontrar a los pacientes con el tratamiento más adecuado.

Las diferencias en la respuesta se aplican tanto a los efectos terapéuticos como a los efectos adversos, por lo que tanto la eficacia como la toxicidad pueden verse influidas por la variación genética individual.

Además, existen compuestos con mecanismos de acción que difieren de los fármacos estándar o que aún no están completamente caracterizados. Estos compuestos y sus mecanismos conducirán finalmente a la investigación de genes específicos, posiblemente nuevos, en relación con la capacidad de respuesta a fármacos. Dado que los rasgos conductuales son los rasgos más complejos de todos, es probable que la respuesta a los fármacos psicofarmacológicos, que modifican los rasgos conductuales, se beneficie de esta integración. Además, la farmacogenética del comportamiento hará una contribución importante a la genómica funcional.

Conectar la respuesta al fármaco con las variantes de ADN funcionales relevantes y las diferencias en las regiones del cerebro representa el objetivo final de la investigación farmacogenética que juega un papel importante en el avance de esta comprensión. Las imágenes cerebrales pueden proporcionar vínculos valiosos para comprender la importancia potencial y aclarar los mecanismos fisiopatológicos que se encuentran entre las asociaciones de variabilidad genética y la respuesta clínica. El análisis de poblaciones adicionales, como la población mexicana, también es necesario para lograr estos objetivos. El uso de imágenes cerebrales combinadas con la genética puede ayudar a comprender el mecanismo fisiopatológico de la enfermedad. Además, las imágenes cerebrales tienen la capacidad de servir de puente entre la investigación preclínica y los estudios farmacológicos humanos.

Este estudio propone que la recolección de muestras que resulte de este estudio será la base para identificar los genes asociados con las áreas cerebrales neurofuncionales involucradas en el craving de alimentos en pacientes obesos con TPA tratados con topiramato en población mexicana. El análisis farmacogenético en pacientes obesos asociados a TPA permitirá identificar variantes génicas asociadas a la eficacia del tratamiento con topiramato en población mexicana.

Objetivo El objetivo principal de este estudio es analizar las variantes genéticas y las áreas neurofuncionales del cerebro asociadas con el deseo de comer en pacientes obesos con trastorno por atracón respondedores al tratamiento con topiramato.

Diseño del estudio:

Este será un estudio clínico naturalista diseñado para analizar el efecto de las variantes genéticas y las áreas cerebrales neurofuncionales asociadas con el antojo de alimentos en pacientes con obesidad y trastorno por atracón que responden al topiramato.