Studie zu pharmakogenetischen und neurofunktionellen Gehirnbereichen bei übergewichtigen Patienten mit Binge-Eating-Störung

Adipositas wurde in den Industrieländern zur Volkskrankheit Nummer eins des 21. Jahrhunderts erklärt und nimmt epidemische Ausmaße an. Adoptions-, Zwillings- und Familienstudien haben berichtet, dass Fettleibigkeit eine starke erbliche Komponente hat, und insbesondere wurde vermutet, dass der BMI bei Erwachsenen eher auf genetischen Einfluss als auf ein gemeinsames familiäres Umfeld zurückzuführen ist. Binge-Eating bei adipösen Patienten wurde beschrieben. Daher wurde vorgeschlagen, dass Binge-Eating-Störung (BED) bei einigen Personen zu Fettleibigkeit beitragen kann. Patienten mit BED sind häufig fettleibig. Umgekehrt wird BED häufig bei fettleibigen Bevölkerungsgruppen beobachtet, insbesondere bei stark fettleibigen. Daher deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass BES ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit ist und zur Adipositas-Epidemie beiträgt.

Beweise aus Zwillingsstudien deuten auf einen signifikanten Beitrag des genetischen Faktors bei Binge Eating hin. Interessanterweise wurde berichtet, dass Angehörige von Patienten mit BED eine höhere Prävalenz von Adipositas, insbesondere von schwerer Adipositas, aufwiesen als Verwandte von Probanden ohne BED. Adoptions- und Zwillingsstudien haben durchweg gezeigt, dass genetische Faktoren unabhängig von der untersuchten Population eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Risikos für die Entwicklung von Binge-Eating spielen.

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Topiramat eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Binge-Eating-Störungen spielt. Bei Patienten, die Topiramat zur Behandlung von affektiven Störungen erhielten, wurde eine Verbesserung der gleichzeitig auftretenden Binge-Eating-Störung beobachtet. Darüber hinaus wurde Topiramat in klinischen Studien mit Epilepsiepatienten mit Anorexie und Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Außerdem wurde die Wirksamkeit von Topiramat in Pilotstudien und kontrollierten Studien bei Binge-Eating-Störungen (BED) im Zusammenhang mit Fettleibigkeit nachgewiesen. Eine Übersichtsarbeit zeigte, dass in 21 von 32 analysierten Studien über eine Gewichtsabnahme mit Topiramat berichtet wurde.

Kürzlich wurde am 06.04.2012 die Verwendung von Topiramat in Kombination mit Phentermin (QNEXA) in der Sitzung des beratenden Ausschusses für endokrinologische und metabolische Arzneimittel der Food and Drug Administration als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Gewichtskontrolle genehmigt bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 30 Kilogramm (kg) pro Quadratmeter oder einem BMI von mindestens 27 kg pro Quadratmeter, wenn sie von gewichtsbedingten Komorbiditäten begleitet werden.

Schließlich haben Tierstudien gezeigt, dass die Stimulation des lateralen Hypothalamus durch Glutamat und Glutamat-Agonisten, einschließlich Kainit/AMPA-Agonisten, eine intensive, schnelle, dosisabhängige Zunahme der Nahrungsaufnahme bewirkt.

Gewichtsverlust durch Topiramat wurde in 21 der 32 analysierten Studien berichtet und erreichte in 5 Studien eine Reduzierung des Ausgangsgewichts um 5 % vor der Behandlung. Unter den analysierten Studien war ein häufiger Befund, dass der größere Gewichtsverlust mit einem höheren BMI zu Studienbeginn einherging. Auch Diabetiker wurden mit Blutzuckerkontrolle und Normalisierung des Blutdrucks bei Bluthochdruckpatienten in Verbindung gebracht. Topiramat wurde im Allgemeinen gut vertragen und schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten auf. Außerdem wurde berichtet, dass die Verwendung von Topiramat zur Gewichtsreduktion und Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden, wirksam ist.

Topiramat, das zur Verwendung in der Epilepsie- und Migräneprophylaxe zugelassen ist, hat mehrere Wirkorte, die zu seiner neurostabilisierenden Wirkung beitragen könnten.

Der Wirkmechanismus von Topiramat bei BED ist unbekannt. Es kann als Appetitzügler oder Sättigungsverstärker wirken oder irgendwie das Belohnungssystem beeinflussen, das auf den Appetit einwirkt, und dadurch Binge-Eating reduzieren. Es wurde nicht gezeigt, dass Topiramat die serotoninerge Neurotransmission beeinflusst. Tatsächlich wurde gezeigt, dass es den durch Nikotin induzierten Anstieg der mesolimbischen extrazellulären Freisetzung von Dopamin und Norepinephrin, aber nicht von Serotonin, abschwächt.

Darüber hinaus antagonisiert Topiramat Glutamatrezeptoren. Da Glutamat und Glutamat-Agonisten schnell ein intensives Fressen hervorrufen, wenn sie in den lateralen Hypothalamus von Ratten injiziert werden, könnte Topiramat durch Glutamat-Antagonismus Essanfälle reduzieren. Der Wirkungsmechanismus von Topiramat ist jedoch unbekannt. Daher sind pharmakogenetische und neurofunktionelle Gehirnstudien sehr wichtig, die helfen könnten, die Rolle von Topiramat aufzuklären, beispielsweise als neue Behandlung für Binge-Eating-Störungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit in der mexikanischen Bevölkerung.

Genetische Studien werden wichtig sein, um den Mechanismus aufzuklären, durch den mutmaßliche Empfindlichkeitsvariationen in Kandidatengenen die pharmakologische Verbesserung der Binge-Eating-Störung bei mit Topiramat behandelten fettleibigen Patienten beeinflussen. DNA-Varianten in codierenden und regulatorischen Regionen von Genen werden sowohl für systematische Genom-Scans nützlich sein, um Gene zu identifizieren, die mit dem Ansprechen auf Medikamente in Verbindung stehen, als auch zur Untersuchung integrierter Systeme von Genwegen als wichtiger Schritt auf dem Weg zu funktioneller Genomik. Initiativen, die sich auf die Identifizierung von Genvarianten konzentrieren, würden die postgenomische Forschung zu den Verbindungen zwischen Genen, Gehirn, Verhalten und Behandlungsansprechen erheblich erleichtern.

Viele Arzneimittelziele (z. B. Rezeptoren, Transporter, Enzyme), die zur Pharmakodynamik der Arzneimittelreaktion beitragen, sind nicht nur Schlüsselakteure bei der Regulierung von Neurotransmittersystemen, sondern modifizieren auch direkt oder indirekt die Entwicklung und Plastizität neuronaler Netzwerke, die an Arzneimittelwirkungen beteiligt sind. Es gibt jetzt beträchtliche Beweise dafür, dass die Variabilität der epigenetischen Profile von Genen, die für die Entwicklung und Funktion von Neuroschaltkreisen entscheidend sind, das Ansprechen auf Arzneimittel beeinflusst.

Es gibt eine Reihe verschiedener Arten natürlicher genetischer Variationen, die zu funktionellen Proteinunterschieden führen und das Ansprechen auf Arzneimittel beeinflussen. Die Art der Variation, die im Genom am weitesten verbreitet ist und wohl am relevantesten für häufige Krankheiten und komplexe Merkmale ist, wird durch Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) repräsentiert.

Es gibt viele Wege, auf denen die genetische Variabilität, die Unterschiede in der Sequenz spezifischer Gene, zu einer Variabilität der Ansprechbarkeit auf Arzneimittel führen können, und es ist wahrscheinlich, dass jeder dieser Mechanismen an der Bestimmung der Wirkungen beispielsweise von Antikonvulsiva beteiligt ist. Bisher lag der Schwerpunkt pharmakogenetischer Studien auf dem „polymorphen Arzneimittelstoffwechsel“. Diese Methodik untersucht Variationen in der Sequenz von Genen, die für Arzneimittel metabolisierende Enzyme kodieren. Es wurde festgestellt, dass SNPs der Variabilität der Arzneimittelmetabolisierungskapazität unterliegen, und eine solche Variabilität wird oft als Unterschiede in den Arzneimittel- und Metabolitenprofilen zwischen Patienten dokumentiert. Es ist wahrscheinlich, dass Variationen in Genen, die für Proteine ​​codieren, die an anderen pharmakokinetischen Prozessen beteiligt sind, einschließlich Arzneimittelabsorption, -verteilung und -ausscheidung, ebenfalls dazu beitragen, individuelle Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit zu bestimmen, obwohl diese Mechanismen in Bezug auf genetische Einflüsse nicht so gut untersucht sind.

Eine andere Art, in der genetische Variation eine Rolle bei Arzneimittelantworten spielt, hängt von Polymorphismen in Genen ab, die für Proteine ​​codieren, die an Arzneimittelzielen beteiligt sind, oder die Arzneimittelwirkung vermitteln. Diese Unterschiede im Ansprechen gelten sowohl für therapeutische Wirkungen als auch für Nebenwirkungen, so dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität durch individuelle genetische Variationen beeinflusst werden können. In Zukunft werden pharmakogenetische Entdeckungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln die Individualisierung der Therapie in dem Sinne noch schwieriger machen, dass das genetische Substrat, das die Wirksamkeit vermittelt, sich durchaus von dem der Toxizität vermitteln kann. Daher müssen zwei verschiedene Gruppen von Genen und Genotypen untersucht werden, um Patienten mit der am besten geeigneten Behandlung zu finden.

Unterschiede im Ansprechen gelten sowohl für therapeutische Wirkungen als auch für Nebenwirkungen, so dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität durch individuelle genetische Variationen beeinflusst werden können.

Darüber hinaus existieren Verbindungen mit Wirkmechanismen, die sich entweder von Standardarzneimitteln unterscheiden oder noch nicht vollständig charakterisiert sind. Diese Verbindungen und ihre Mechanismen werden schließlich zur Untersuchung spezifischer, möglicherweise neuer Gene in Bezug auf das Ansprechen auf Arzneimittel führen. Da Verhaltensmerkmale die komplexesten Merkmale von allen sind, wird die Reaktion auf Psychopharmaka, die Verhaltensmerkmale modifizieren, wahrscheinlich von dieser Integration profitieren. Darüber hinaus wird die Verhaltenspharmakogenetik einen wesentlichen Beitrag zur funktionellen Genomik leisten.

Die Verknüpfung der Arzneimittelreaktion mit relevanten funktionellen DNA-Varianten und Unterschieden in Gehirnregionen stellt das ultimative Ziel für die pharmakogenetische Forschung dar, die eine wichtige Rolle bei der Förderung dieses Verständnisses spielt. Die Bildgebung des Gehirns kann wertvolle Verbindungen zum Verständnis der potenziellen Bedeutung und zur Klärung der pathophysiologischen Mechanismen liefern, die zwischen der genetischen Variabilität und dem klinischen Ansprechen liegen. Um diese Ziele zu erreichen, ist auch die Analyse zusätzlicher Bevölkerungsgruppen, wie z. B. der mexikanischen Bevölkerung, erforderlich. Die Verwendung von Bildgebung des Gehirns in Kombination mit Genetik kann helfen, den pathophysiologischen Mechanismus der Krankheit zu verstehen. Darüber hinaus hat die Bildgebung des Gehirns die Fähigkeit, eine Brücke zwischen vorklinischer Forschung und humanpharmakologischen Studien zu schlagen.

Diese Studie schlägt vor, dass die Sammlung von Proben, die aus dieser Studie resultieren, die Grundlage bilden wird, um die Gene zu identifizieren, die mit neurofunktionellen Gehirnbereichen assoziiert sind, die am Verlangen nach Nahrung bei fettleibigen Patienten mit BED beteiligt sind, die mit Topiramat in der mexikanischen Bevölkerung behandelt wurden. Die pharmakogenetische Analyse bei adipösen Patienten im Zusammenhang mit BED wird Genvarianten identifizieren, die mit der Behandlungswirksamkeit von Topiramat in der mexikanischen Bevölkerung in Verbindung stehen.

Ziel Das Hauptziel dieser Studie ist die Analyse der genetischen Varianten und neurofunktionellen Hirnareale, die mit Heißhungerattacken bei adipösen Patienten mit Binge-Eating-Störung in Verbindung stehen, die auf eine Behandlung mit Topiramat ansprechen.

Studiendesign:

Dies wird eine naturalistische klinische Studie sein, die darauf ausgelegt ist, die Wirkung von genetischen Varianten und neurofunktionellen Gehirnbereichen zu analysieren, die mit dem Verlangen nach Nahrung bei Patienten mit Adipositas und Binge-Eating-Störungen verbunden sind, die auf Topiramat ansprechen.