過食症の肥満患者における薬理遺伝学的および神経機能的脳領域の研究

肥満は、先進工業国における 21 世紀の最大の病気であると宣言されており、流行の割合に達しています。 養子縁組、双子、および家族の研究では、肥満には強い遺伝的要素があることが報告されており、特に、成人の BMI は、家族環境を共有するのではなく、遺伝的影響によるものであることが示唆されています。 肥満患者のむちゃ食いは説明されました。 したがって、過食症 (BED) が一部の個人の肥満に寄与している可能性があることが提案されています。 BEDの被験者はしばしば肥満です。 逆に、BED は肥満集団、特に重度の肥満によく見られます。 したがって、これらの調査結果は、BED が主要な公衆衛生上の問題であり、肥満の蔓延の一因であることを示唆しています。

双子の研究からの証拠は、過食症における遺伝的要因の重要な寄与を示唆しています。 興味深いことに、BED 患者の親族は、BED のない発端者の親族よりも肥満、特に重度の肥満の有病率が高いことが報告されました。 養子縁組と双子の研究は、研究対象の人口に関係なく、遺伝的要因が過食症の発症リスクを決定する上で重要な役割を果たすことを一貫して示しています.

薬理学的研究は、トピラマートがむちゃ食い障害の治療において重要な役割を果たしていることを報告しました。 気分障害の治療のためにトピラマートを投与されている患者では、過食障害の同時発生の改善が観察されています。 さらに、てんかん患者を対象とした臨床試験では、トピラマートは食欲不振および体重減少と関連していました。 また、トピラマートは、肥満に関連するむちゃ食い障害 (BED) に対するパイロットおよび対照研究で有効性が実証されています。 論文のレビューでは、分析された 32 の研究のうち 21 でトピラメートの体重減少が報告されていることが示されました。

最近、2012 年 4 月 6 日に、食品医薬品局の内分泌および代謝薬諮問委員会の会議で、体重管理のための食事と運動の補助として、フェンテルミン (QNEXA) と組み合わせたトピラマートの使用が承認されました。体格指数 (BMI) が 1 平方メートルあたり 30 キログラム (kg) 以上、または体重関連の合併症を伴う場合は 1 平方メートルあたり 27 kg 以上の BMI を持つ患者。

最後に、動物実験では、グルタミン酸およびグルタミン酸アゴニスト (カイナイト/AMPA アゴニストを含む) による外側視床下部の刺激により、食物摂取量が急激に用量依存的に増加することが示されています。

トピラメートの体重減少は、分析された 32 の研究のうち 21 で報告され、5 つの研究で治療前のベースライン体重の 5% の減少に達しました。 分析された研究の中で、より多くの体重減少がベースラインでのより高いBMIと関連していることが頻繁に発見されました. また、糖尿病患者は、高血圧患者の血糖コントロールと血圧の正常化に関連していました。 トピラマートは一般に忍容性が高く、重篤な有害事象はまれでした。 また、トピラマートの使用は、メトホルミン単剤療法で治療された 2 型糖尿病の肥満患者の減量と血糖コントロールの改善に有効であることが報告されています。

てんかんおよび片頭痛の予防での使用が承認されているトピラマートには、その神経安定化効果に寄与する可能性のある複数の作用部位があります。

BED におけるトピラマートの作用機序は不明です。 それは食欲抑制剤または満腹感増強剤として作用するか、食欲に作用する報酬システムに何らかの影響を与え、それによって過食症を減らす. トピラマートがセロトニン作動性神経伝達に影響を与えることは示されていません。 実際、セロトニンではなく、中脳辺縁系の細胞外ドーパミンおよびノルエピネフリン放出のニコチン誘発増加を減衰させることが示されています。

さらに、トピラメートはグルタミン酸受容体に拮抗します。 グルタミン酸およびグルタミン酸アゴニストは、ラットの外側視床下部に注射すると急速に激しい摂食を誘発するため、トピラマートはグルタミン酸拮抗作用により過食を減らす可能性があります。 しかし、トピラマートの作用機序は不明です。 したがって、メキシコ人の肥満に関連するむちゃ食い障害の新しい治療法など、トピラマートの役割を解明するのに役立つ可能性がある薬理遺伝学的および神経機能的脳研究は非常に重要です。

遺伝学的研究は、トピラマートで治療された肥満患者のむちゃ食い障害の薬理学的改善に、候補遺伝子の推定感受性変動が影響するメカニズムを解明するために重要です。 遺伝子のコード領域および調節領域における DNA バリアントは、体系的なゲノム スキャン、薬物応答に関連する遺伝子の特定、および機能ゲノミクスへの重要なステップとしての遺伝子経路の統合システムの調査の両方に役立ちます。 遺伝子バリアントの特定に焦点を当てたイニシアチブは、遺伝子、脳、行動、および治療反応の間のリンクに関するポストゲノム研究を大幅に促進します。

薬物応答の薬力学に寄与する多くの薬物標的 (例えば、受容体、トランスポーター、酵素) は、神経伝達物質システムの調節における主要なプレーヤーであるだけでなく、薬物効果に関与するニューラル ネットワークの発達と可塑性を直接的または間接的に変更します。 現在、神経回路の発達と機能に重要な遺伝子のエピジェネティックなプロファイルの変動性が薬物応答に影響を与えるというかなりの証拠があります。

機能性タンパク質の違いをもたらし、薬物応答性に影響を与えるさまざまな種類の自然な遺伝的変異があります。 ゲノムで最も一般的であり、おそらく一般的な疾患や複雑な形質に最も関連する変異のタイプは、一塩基多型 (SNP) によって表されます。

特定の遺伝子の配列の違いである遺伝的変異性が薬物応答性の変動性につながる可能性がある多くの方法があり、これらのメカニズムのそれぞれが、たとえば抗けいれん薬の効果の決定に関与している可能性があります。 これまでの薬理遺伝学的研究は、「多形性薬物代謝」に焦点が当てられてきました。 この方法論では、薬物代謝酵素をコードする遺伝子配列のバリエーションを調べます。 SNP は、薬物代謝能力の変動の根底にあることがわかっており、そのような変動は、多くの場合、患者間の薬物および代謝産物プロファイルの違いとして記録されています。 薬物の吸収、分布、および排泄を含む他の薬物動態プロセスに関与するタンパク質をコードする遺伝子の変動も、応答性の個人差を決定するのに役立つ可能性がありますが、これらのメカニズムは遺伝的影響に関しては十分に研究されていません.

遺伝的変異が薬物応答に関与するもう 1 つの方法は、薬物標的に関与するタンパク質または薬物作用を媒介するタンパク質をコードする遺伝子の多型に依存します。 これらの応答の違いは、治療効果と副作用の両方に適用されるため、有効性と毒性の両方が個人の遺伝的変異によって影響を受ける可能性があります。 将来、薬物に関連する薬理遺伝学的発見は、有効性を媒介する遺伝的基質が毒性を媒介するものとはかなり異なる可能性があるという意味で、治療の個別化をさらに困難にするでしょう。 そのため、患者に最も適切な治療法を適合させるためには、遺伝子と遺伝子型の 2 つの異なるセットを調べる必要があります。

反応の違いは、治療効果と副作用の両方に適用されるため、有効性と毒性の両方が個人の遺伝的変異の影響を受ける可能性があります。

さらに、標準的な医薬品とは異なる、またはまだ完全に特徴付けられていない作用機序を持つ化合物が存在します。 これらの化合物とそのメカニズムは、最終的に、薬物応答性に関連する特定の、おそらく新規の遺伝子の調査につながります。 行動特性はすべての特性の中で最も複雑な特性であるため、行動特性を変更する向精神薬に対する反応は、この統合から利益を得る可能性があります。 さらに、行動薬理遺伝学は機能ゲノミクスに大きく貢献します。

薬物応答を関連する機能的 DNA バリアントおよび脳領域の違いと関連付けることは、この理解を進める上で重要な役割を果たす薬理遺伝学的研究の最終的な目標です。 脳イメージングは​​、潜在的な重要性を理解し、遺伝的多様性と臨床反応の関連性の間にある病態生理学的メカニズムを明らかにする上で、貴重なリンクを提供できます。 これらの目標を達成するには、メキシコの人口など、追加の人口の分析も必要です。 遺伝学と組み合わせた脳画像の使用は、病気の病態生理学的メカニズムを理解するのに役立ちます。 さらに、脳イメージングには、前臨床研究と人間の薬理学的研究の間を橋渡しする能力があります。

この研究は、この研究から得られるサンプルの収集が、メキシコ人集団でトピラマートで治療されたBEDの肥満患者の食物渇望に関与する神経機能的脳領域に関連する遺伝子を特定するための基礎を形成することを提案します。 BEDに関連する肥満患者の薬理遺伝学的分析により、メキシコ人集団におけるトピラマートの治療効果に関連する遺伝子変異体が特定されます。

目的 この研究の主な目的は、トピラマート治療に対するむちゃ食い障害応答者を有する肥満患者の食物渇望に関連する遺伝的変異体および神経機能的脳領域を分析することです。

研究デザイン:

これは、トピラマートに対する肥満および過食症応答者の患者の食物渇望に関連する遺伝子変異体および神経機能的脳領域の影響を分析するために設計された自然主義的な臨床研究です。